2019年8月，全球首次批準新藥集中在美國。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準5個(gè)新分子實(shí)體藥物（NME），分別為用于治療腱鞘骨巨細胞瘤的Pexidartinib Hydrochloride；治療肺結核的Pretomanid及獲得性細菌性肺炎的Lefamulin acetate；治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的Upadacitinib；及治療骨髓纖維化的Fedratinib。本月度，無(wú)最新生物制品獲批。

       表1. 2019年8月新分子實(shí)體（NME）及生物制品批準情況

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       01、Pexidartinib Hydrochlorid

       Pexidartinib由第一三共研發(fā)，于2019年8月2日獲FDA批準上市，商品名為 Turalio® 。Turalio ®被批準用于治療癥狀嚴重、功能限制且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者 [1] 。

       腱鞘巨細胞瘤（TGCT）是指發(fā)生于手指和手部的堅實(shí)性無(wú)痛性腫塊，腫塊可侵襲鄰近骨骼，足趾部少見(jiàn)，給患者帶來(lái)嚴重的功能限制風(fēng)險。本病通常以手術(shù)切除為主，術(shù)后可復發(fā)，但不轉移。雖然外科手術(shù)目前仍是TGCT治療的標準方式，但有些情況下手術(shù)也被認為臨床無(wú)效，例如彌漫性的TGCT，其終身復發(fā)率高達55%。

       Pexidartinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向具有串聯(lián)重復突變的KIT原癌基因受體酪氨酸激酶、FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）和集落刺激因子1受體（CSF1R）。CSF1R的過(guò)表達能促進(jìn)滑膜細胞增殖和積聚。Pexidartinib能作為CSF1R的選擇性抑制劑靶向作用CSF1/CSF1R信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖及下調參與疾病發(fā)生相關(guān)的細胞如巨噬細胞的生長(cháng)。體內研究顯示pexidartinib亦能抑制CSF1R依賴(lài)性細胞的增殖。它也能抑制CD117、KIT、FLT3和血小板衍生生長(cháng)因子受體β，從而調節細胞的增殖與存活 [2] 。

       表2. Pexidartinib共有靶點(diǎn)的臨床及上市藥物

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       02、Pretomanid

       Pretomanid于2019年8月14日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，由TB Alliance在美國上市銷(xiāo)售，適用于與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)合治療廣泛耐藥（XDR）、治療不耐受或無(wú)反應的多藥耐藥（MDR）的肺結核（TB）患者。該化合物最初由PathoGenesis（于2000年被Chiron收購）研發(fā)。2002年，Chiron（2005年被諾華收購）與TB Alliance簽署共同研發(fā)該化合物的協(xié)議。TB Alliance將該藥在中國的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、銷(xiāo)售權利授權給復星醫藥。該化合物于2016年4月28日由上海復星醫藥及其子公司上海星泰醫藥科技在中國提交臨床申請，2016年11月獲得臨床試驗批件[4]。

       表3. Pretomanid同適應癥的上市藥物（2010年-2019年）

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       多重耐藥結核病患者短程化學(xué)治療是肺結核病治療研究關(guān)注的熱點(diǎn)。由于短程化學(xué)治療療程短、療效好和服藥方便等特點(diǎn)，在基礎條件薄弱的地區也有條件開(kāi)展。與其他治療耐藥性肺結核的傳統制劑耗時(shí)較長(cháng)不同的是，pretomanid給藥量少，治療時(shí)間短，效果更好。Pretomanid能殺死結核分枝桿菌并縮短耐藥性肺結核患者的治療時(shí)間。Pretomanid是一種前藥，由硝基還原酶Ddn代謝激活，產(chǎn)生各種活性代謝物，通過(guò)誘導一氧化氮作用等方式產(chǎn)生治療作用。Pretomanid通過(guò)抑制分枝菌酸的生物合成從而殺死復制中的結核分枝桿菌而發(fā)揮殺菌作用，但具體分子機制目前尚未明確[5]。

       Pretomanid在美國成功獲批主要基于BPaL方案（Pretomanid與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)合用藥）的療效在一項名為Nix-TB（Study 1，NCT02333799）的關(guān)鍵臨床試驗中的積極數據。Nix-TB是在南非進(jìn)行的開(kāi)放標簽研究，針對廣泛耐藥（XDR）、治療不耐受或無(wú)反應的多藥耐藥（MDR）的肺結核（TB）患者。共有109名廣泛耐藥以及對已有療法不耐受或無(wú)反應的多重耐藥的結核病患者參與試驗。結果表明，接受治療6個(gè)月后，BPaL方案的治療成功率高達89%。根據文獻綜述，BPaL方案的治療成功率大大超過(guò)了廣泛耐藥結核病的歷史成功率 [6] 。

       03、Upadacitinib

       Upadacitinib由艾伯維研發(fā)，于2019年8月16日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，由艾伯維在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Rinvoq®。Rinvoq®是一種JAK1抑制劑，被批準用于治療對甲氨蝶呤響應不足或不耐受的中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的成人患者。另外Upadacitinib治療銀屑病關(guān)節炎、克羅恩氏病、特應性皮炎、巨細胞動(dòng)脈炎和潰瘍性結腸炎正在進(jìn)行臨床三期研究，治療強直性脊柱炎和系統性紅斑狼瘡正在進(jìn)行臨床二期研究，治療幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎正在進(jìn)行臨床一期研究。2018年1月，Upadacitinib被美國FDA認證為治療成人中度至重度異位性皮炎的突破性療法。

       Upadacitinib是一種JAK抑制劑。JAK是一種細胞內酶，通過(guò)細胞膜上的細胞因子或生長(cháng)因子受體相互作用傳遞信號，影響造血的細胞內過(guò)程和免疫細胞功能。在信號通路中，JAK磷酸化并激活STATs來(lái)調節包括基因表達在內的細胞內活性。Upadacitinib通過(guò)調節JAK的信號通路，從而阻止STATs的磷酸化和活化 [8] 。

       表4. Upadacitinib同靶點(diǎn)且同適應癥的臨床及上市藥物

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       Rinvoq®在美國獲批上市主要基于臨床三期的SELECT研究項目。結果顯示，Rinvoq®在SELECT臨床試驗中均達到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)[8]。

       主要終點(diǎn)：

       SELECT-EARLY試驗（Study RA-I，NCT02706873）：未接受過(guò)MTX（甲氨蝶呤）治療的患者，Rinvoq ® 15 mg治療12周后實(shí)現ACR50（依據美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )（American College of Rheumatology，ACR）的標準患者RA癥狀改善超過(guò)了50％）的患者比例為52%，接受MTX治療的患者為28%。

       SELECT-MONOTHERAPY試驗（Study RA-II，NCT02706951）：接受MTX治療的患者改為接受Rinvoq ®治療，14周之后實(shí)現ACR20的標準患者RA癥狀改善超過(guò)了20％,患者比例為68%，持續使用MTX治療組為41%。

       SELECT-NEXT試驗（Study RA-III，NCT02675426）：對cDMARDs（常規改善病情的抗風(fēng)濕藥）治療響應不足的患者，Rinvoq®+cDMARDs在第12周實(shí)現ACR20的患者比例為64%，安慰劑+cDMARDs患者組為36%。

       SELECT-COMPARE試驗（Study RA-IV，NCT02629159）：對MTX響應不足的患者，Rinvoq ®+MTX治療組實(shí)現ACR20的患者比例為71%，安慰劑+MTX治療的患者組為36%。

       SELECT-BEYOND試驗（Study RA-V，NCT02706847）：對生物DMARDs（常規改善病情的抗風(fēng)濕藥）響應不足的患者，Rinvoq ® +cDMARDs在第12周實(shí)現ACR20的患者比例為65％，而安慰劑+cDMARD患者組為28％。

       臨床緩解：

       SELECT-COMPARE試驗中，Rinvoq ® 組和安慰劑組在12周時(shí)達到臨床緩解（DAS28-CRP <2.6評估）為30% vs. 6%；SELECT-MONOTHERAPY試驗中，Rinvoq ® 組和MTX組在14周達到臨床緩解為30% vs. 8%；SELECT-EARLY試驗中，Rinvoq ®組和MTX組在12周達到臨床緩解為36% vs. 14%。此外，SELECT-COMPARE和SELECT-EARLY還進(jìn)行了為期26周的持續臨床緩解觀(guān)察。SELECT-COMPARE試驗的Rinvoq®組和安慰劑組為41% vs. 9%，而SELECT-EARLY的Rinvoq ® 組和MTX組為48% vs. 18%。

       04、Fedratinib

       Fedratinib于2019年8月16日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，由Impact Biomedicines在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Inrebic ® 。Fedratinib最初由TargeGen研發(fā)，2010年TargeGen被賽諾菲收購。但是由于臨床試驗中出現罕見(jiàn)的韋尼克腦病（Wernicke's encephalopathy，WE）并發(fā)癥，FDA在2013年底叫停了fedratinib的臨床研究，賽諾菲隨即宣布暫停fedratinib的全部臨床試驗，放棄開(kāi)發(fā)fedratinib。然而，該藥的發(fā)明人John Hood博士成立Impact Biomedicines收購了fedratinib，并分析出現該副作用的原因可能與患者的維生素B1缺乏有關(guān)。后鑒于骨髓纖維化迫切的臨床需要，FDA在2017年8月撤銷(xiāo)了該藥的臨床暫停指令。2018年1月，新基公司收購了Impact Biomedicines [9] 。

       Inrebic® 是一種JAK2和FLT3抑制劑，被批準用于治療中高風(fēng)險原發(fā)性骨髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化（原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化或真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化）。JAK2在骨髓增生性腫瘤如骨髓纖維化中高度活躍。Fedratinib可高選擇性地抑制 JAK2的信號轉導和轉錄激活因子（STAT）3和5的磷酸化，從而阻止細胞分裂并誘導凋亡。在小鼠模型研究中，fedratinib能改善模型存活率，調節白細胞計數，紅細胞壓積等指標變化 [10] 。

       表5. Fedratinib同靶點(diǎn)的臨床及上市藥物

       數據來(lái)源：藥渡數據庫

       Inrebic®在美國獲批上市主要基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床三期試驗（JAKARTA試驗，NCT01437787）的積極結果。主要衡量療效指標是6個(gè)周期后MRI或CT檢測的患者脾 臟體積縮小>35%的患者比例。結果表明：37%接受Inrebic®治療的患者脾 臟體積縮小>35%，安慰劑組為1%；40%的患者骨髓纖維化綜合評分改善超過(guò)50%，安慰劑組為9%。上述兩項結果顯示，接受Inrebic®治療的結果顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組[10]。

       05、Lefamulin acetate

       Lefamulin acetate由Nabriva Therapeutics研發(fā)，于2019年8月19日獲FDA批準上市，商品名為Xenleta ® 。Xenleta ® 是一種截短側耳素抗菌藥，用于治療成人由易感微生物引起的社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。Xenleta®通過(guò)與細菌核糖體50S亞基的23s rRNA結構域V中的肽基轉移酶中心（PTC）A位和P位的相互作用，抑制細菌蛋白質(zhì)合成 [12] 。

       表6. Lefamulin acetate同靶點(diǎn)且同適應癥的臨床及上市藥物

       數據來(lái)源：藥渡數據庫

       Xenleta®在美國獲批主要基于2項關(guān)鍵性三期臨床研究LEAP-1（NCT02559310）和LEAP-2（NCT02813694）的積極數據結果。這2項研究共涉及1289名CABP成人，評估了靜脈注射制劑和口服制劑Xenleta®相對于莫西沙星（moxifloxacin）治療CABP成人患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)為在意向治療（ITT）患者群體中早期臨床反應（ECR），被定義為在研究藥物開(kāi)始72~120小時(shí)的療效。在LEAP-1研究中，Xenleta®療效與莫西沙星（有或無(wú)利奈唑胺）相比達到非劣效性。在有意向治療（ITT）人群中，使用Xenleta®的患者的早期臨床反應（ECR）率為87.3%，使用莫西沙星或莫西沙星與利奈唑胺的ECR率為90.2%，治療差異為-2.9 [95％CI：-8.5, 2.8]。在LEAP-2研究中，Xenleta®雖然治療時(shí)間較莫西沙星少2天但療效相當。在以上2項研究中，Xenleta®均被證明非劣效于莫西沙星[12]。

       參考資料

       1.藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1245.html (accessed August 2019).

       2. Drug Bank database:https://www.drugbank.ca/drugs/DB12978 (accessed August 2019).

       3. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211810s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       4. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1573. html (accessed August 2019).

       5. Drug Bank database:https://www.drugbank.ca/drugs/DB05154 (accessed August 2019).

       6. FDA Database：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212862s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       7. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1203. html (accessed August 2019).

       8. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211675s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       9. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN2090. html (accessed August 2019).

       10. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212327s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       11. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1059. html (accessed August 2019).

       12. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211672s000,211673s000lbl. pdf (accessed August 2019)