歐洲藥品管理局（EMA）對于larotrectinib的批準是基于102例患者臨床試驗數(shù)據(jù)的匯總分析（93例患者來自主要分析人群，另外9例為原發(fā)性CNS腫瘤患者），數(shù)據(jù)來源包括成人患者的I期臨床試驗，成人和青少年患者的II期NAVIGATE試驗以及兒科I/II期SCOUT試驗。只有特定的檢測才能鑒定NTRK基因融合或TRK融合蛋白，這些技術(shù)包括二代基因測序（NGS）、熒光原位雜交（FISH）、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和免疫組化（IHC）。
IHC是一個有用的篩查工具。拜耳公司今天（9月23日）宣布，歐盟委員會已在歐盟（EU）授予腫瘤精準治療藥物larotrectinib的上市許可。
該藥物適用于治療局部晚期，遠端轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)切除或手術(shù)療效欠佳的，且無滿意替代治療方案的神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的成人和兒童實體瘤患者。Larotrectinib作為首個口服TRK抑制劑，專門用于治療具有NTRK基因融合的腫瘤，是歐盟首個批準的不區(qū)分腫瘤類型的抗癌藥物。Larotrectinib在TRK融合的成人和兒童腫瘤患者中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤中均顯示出高效和持久的應(yīng)答，目前已經(jīng)在美國、巴西和加拿大獲批。
“憑借首款不區(qū)分腫瘤類型治療藥物在歐洲的獲批，歐洲醫(yī)生現(xiàn)在可以在具有NTRK基因融合的腫瘤患者中使用一種腫瘤精準治療來替代過去針對性較差的治療方法，NTRK基因融合在不同類型的腫瘤中發(fā)生率不同，這種罕見的腫瘤在成人和兒童中都有可能發(fā)生。”馬德里自治大學(xué)腫瘤學(xué)教授 Jesus Garcia-Foncillas教授說，“現(xiàn)有TRK融合腫瘤的常用治療方案，如化療或免疫治療，其療效有限，而且可能還有明顯的副作用。larotrectinib對于TRK融合腫瘤患者，無論患者的年齡大小或者腫瘤病灶的位置如何，我們都能看到快速、高效和持久的應(yīng)答，而且安全性與此前報道一致且易于管理。”
主要分析人群（n=93）中的結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為72%（95% CI: 62, 81），包括16%的完全緩解（CR）和55%的部分緩解（PR）。在另一項針對原發(fā)性CNS腫瘤患者的分析中，ORR為67%（95% CI: 57, 76），包括15%的CR和51%的PR。在匯總的主要分析中（n=102），在數(shù)據(jù)分析截止時，中位持續(xù)緩解時間（mDOR）以及中位無進展生存期（mPFS）均未達到。緩解時間范圍從1.6+個月到38.7+個月，75%的患者持續(xù)緩解時間為12個月或更長。治療開始后一年，主要分析人群（n=93）中88%的患者仍存活（95% CI：81，95）。Larotrectinib顯示了良好的安全性，大多數(shù)不良事件（AEs）為1級或2級，僅3%的患者因治療相關(guān)的AEs而停止治療。
TRK融合腫瘤的成因是一個NTRK基因與另一個不相關(guān)的基因融合，從而編碼產(chǎn)生了異常的TRK蛋白。這些異常的蛋白又叫TRK融合蛋白是腫瘤的驅(qū)動因子，具有構(gòu)象激活的特性可以持續(xù)過度激活細胞信號傳導(dǎo)通路的下游。無論腫瘤的原發(fā)部位如何，這些TRK融合蛋白均能促進患者癌癥的擴散和生長。Larotrectinib是一種口服高選擇性TRK抑制劑，在29種不同組織學(xué)的實體瘤的臨床試驗中進行了研究，包括肺、甲狀腺、黑色素瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、結(jié)腸、軟組織肉瘤、唾液腺和嬰兒纖維肉瘤。在原發(fā)性CNS腫瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤中，無論原發(fā)灶的病理類型如何，該化合物對全年齡段患者有效。
Larotrectinib作為首款專為TRK融合腫瘤的成人和兒童患者設(shè)計的一種治療藥物，此次在歐盟獲批意味著在對抗癌癥方面取得了一項重大的進步，因為它是針對腫瘤擴散和生長的驅(qū)動因子進行治療，而非原發(fā)灶的部位。” 拜耳處方藥事業(yè)部執(zhí)行委員會成員，腫瘤戰(zhàn)略業(yè)務(wù)部門負責(zé)人Robert LaCaze先生表示，“癌癥治療目前正在經(jīng)歷一個范例式轉(zhuǎn)變，隨著這一腫瘤精準治療新時代的到來，我們將繼續(xù)努力提供創(chuàng)新藥物，如larotrectinib，來幫助世界各地的患者及醫(yī)師。”
然而，IHC可以同時檢測到野生型TRK蛋白和TRK融合蛋白的表達；因此，陽性結(jié)果需要通過更特異的檢測確認，如二代基因測序。患者是否適于接受larotrectinib治療取決于腫瘤是否存在NTRK基因融合。TRK融合腫瘤總體上是罕見的，每年在歐洲的患者不超過幾千例。它在兒童和成人中都可能發(fā)生，不同類型的腫瘤發(fā)生的頻率不同。
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