百健最近流年不利，其高風險、高回報策略只實現(xiàn)了前半部分。整合素是一類重要的細胞表面糖化蛋白，由至少18個α 單元和8個β單元組成24 個二聚體。
【新聞事件】: 今天百健宣布終止其特發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物、整合素抗體BG00011的二期臨床。這個臨床計劃招募290人、已有109人入組，但據稱因存在安全性問題所以試驗終止。這個藥物原來由百健開發(fā)、后賣給Stromedix，2012年百健以7500萬美元首付、總值可達5.6億美元買回這個產品。BG00011最早作為腎移植藥物開發(fā)，后因免疫活性主攻IPF。
【藥源解析】: 特發(fā)性肺纖維化意為發(fā)病機理未知，實際上我們對于這個病幾乎完全不了解。IPF死亡率比很多癌癥還高，3年死亡率為50%。美國現(xiàn)有13萬病人，每年有數千新病例。IPF直到最近無批準藥物，2014年10月15日FDA同一天批準了羅氏的Pirfenidone（商品名Esbriet）和BI的 Nintedanib（商品名Ofev）。今年吉利德支付Galapagos 39.5億美元首付、并以溢價20%收購11億美元GLPG股票開始一個為期10年的合作，獲得三期臨床IPF藥物GLPG1690。
整合素對細胞粘合、轉移、分裂、分化、死亡等正常功能十分重要，但在很多疾病中也起到不良作用?，F(xiàn)在已有幾個靶向血液細胞整合素的藥物上市，但靶向上皮細胞整合素的藥物尚無成功案例。BG00011靶向的是αvβ6亞型，αvβ6和另一個亞型αvβ8的核心功能是通過分離/LAP（潛伏相關多肽）而激活TGFβ。 TGF基因表達成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF與LAP還可以形成非共價復合物，作為控制TGF活性的一個機制（只有從復合物脫離才有活性）。TGFβ是現(xiàn)在一個熱門抗腫瘤、抗NASH靶點，開發(fā)LAP抗體的微商Tilos今年被默沙東以可達7.7億美元收購。
正常肺組織的αvβ6整合素表達不高、但損傷后會迅速高表達，這個亞型過高表達與器官纖維化和腫瘤發(fā)生正相關。動物實驗顯示敲除β6基因會影響傷口愈合，所以這個靶點的生物確證數據比已經上市的兩個IPF藥物更可靠。Esbriet靶點不明，Ofev靶點太多、是個多蛋白激酶抑制劑。纖維化一方面是生命過程重要的應激機制。在人類比較野蠻的時候受傷是本物種生存的一個主要威脅，所以生存下來都是纖維化功能比較健全的家族。當然纖維化也是現(xiàn)在很多疾病的病理成分之一，除了IPF、腎纖維化和NASH是影響人群更大的疾病。
既要能快速傷口愈合又不要得纖維化要求纖維化過程同時很容易又很困難，這種疾病如同腫瘤、治療難度非常大。這樣重要功能需要復雜系統(tǒng)支持，令靶點尋找十分困難。
所以盡管纖維化是一個主要致死因素但藥物治療效果非常有限，器官移植是主要治療方法。有人統(tǒng)計其產品線中主要產品除了Spinraza全軍覆沒，上周剛剛宣布終止BACE抑制劑elenbecestat。今年早期失敗的粉狀蛋白抗體aducanumab損失更為慘重、當天市值蒸發(fā)170億美元。百健估計需要調整戰(zhàn)略方向、多元化疾病領域。
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