肺癌是全世界最常見(jiàn)的癌癥，每年約有180萬(wàn)新病例和160萬(wàn)患者死亡。常由煙草引起的基因不穩定誘發(fā)得非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。NSCLC患者的標準治療包括多藥化療以治療已證實(shí)或潛在的轉移性腫瘤，加上手術(shù)和/或放療以治療原發(fā)性腫瘤。盡管在過(guò)去三十年中，通過(guò)強化常規化療藥物取得了一些治療進(jìn)展，但更顯著(zhù)的改善可能取決于確定新的治療策略。
近期，來(lái)自美國肯塔基大學(xué)馬基癌癥中心的科學(xué)家們取得了突破性的發(fā)現，解決了一個(gè)長(cháng)期被科學(xué)遺忘的謎團——糖原代謝在細胞核中的作用，并找到了一條治療NSCLC的潛在新途徑：增加Malin（一種環(huán)型E3泛素連接酶）的豐度可恢復核糖原分解，從而增加組蛋白乙酰化，降低移植到小鼠體內的NSCLC細胞生長(cháng)。相關(guān)研究于9月12日發(fā)表在 Cell Metabolism 上 [1]。
文章第一作者 Ramon Sun 說(shuō)：“核糖原最早在19世紀90年代被報道，但其在細胞代謝和疾病影響中的作用一直難以捉摸。糖原是一種儲存能量的分子，本研究證明了糖原代謝在調節癌癥進(jìn)展方面的其他功能。”
E3泛素連接酶Malin在體外已被證明能泛素化多種參與糖原代謝的蛋白質(zhì)，但其在體內的功能尚未闡明。為了明確Malin在體內糖原代謝中的作用，科學(xué)家們對二者展開(kāi)了一系列研究。
首先免疫組化結果顯示，NSCLC細胞中出現核糖原積聚，糖原陽(yáng)性細胞核的數量比正常細胞增加了5倍以上（下圖A–C）。而NSCLC組織中的Malin蛋白比正常組織減少了65%以上（下圖D、E）。這提示Malin豐度與核糖原積聚負相關(guān)。研究還發(fā)現高M(jìn)alin mRNA表達與更好的生存率相關(guān)（下圖F），表明Malin在NSCLC中具有重要的臨床意義。
考慮到泛素化可以通過(guò)促進(jìn)泛素化蛋白的蛋白酶體依賴(lài)性降解或通過(guò)改變其酶活性、結合伴侶或定位來(lái)影響蛋白質(zhì)的豐度或功能，科學(xué)家們假設NSCLC中Malin豐度的降低可通過(guò)至少一種泛素介導的蛋白質(zhì)調節機制影響一種或多種糖原代謝酶，從而導致核糖原的積累。
為了驗證這一點(diǎn)，他們篩選鑒定出了能夠調節核糖原豐度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶腦型（GPBB），并發(fā)現Malin豐度的降低會(huì )減少 GPBB 向細胞核的輸送，導致糖原在細胞核中的積聚。
接著(zhù)，他們進(jìn)一步確認了NSCLC患者標本中是否有胞質(zhì) GPBB 積聚。結果顯示，與正常組織相比，癌組織中 GPBB mRNA 和蛋白水平均顯著(zhù)升高（下圖 D、E），并且 GPBB 在癌組織中主要存在于胞質(zhì)，而在正常組織中平均有12%定位于細胞核（下圖 F、G）。
鑒于以上現象以及異常組蛋白乙酰化是包括NSCLC在內的多種癌癥的特征，科學(xué)家們提出了另一個(gè)假設，即核糖原是一個(gè)獨立于胞質(zhì)部分的碳庫，為組蛋白修飾提供了獨立于胞質(zhì)代謝物的代謝底物。
Ramon Sun 說(shuō)：“我們開(kāi)發(fā)了一種新的核特異性示蹤技術(shù)，結合高分辨率質(zhì)譜技術(shù)追蹤核糖原代謝來(lái)驗證這個(gè)假設。”通過(guò)一系列實(shí)驗，他們證明了細胞核可以利用糖原作為蛋白質(zhì)乙酰化的底物來(lái)源，這些數據支持Malin通過(guò)促進(jìn) GPBB 的核轉移來(lái)控制核糖原分解和組蛋白乙酰化。
理清這一機制后，科學(xué)家首先研究了核糖原分解在正常肺生理過(guò)程中的作用。實(shí)驗結果顯示，敲除Malin的細胞表現為核糖原積聚增加，組蛋白乙酰化減少，細胞增殖增加。這表明Malin對核糖原的調節參與了正常肺生理過(guò)程，破壞這一過(guò)程將促進(jìn)細胞增殖，而這正是與NSCLC相似的顯著(zhù)表型。
迄今為止，組蛋白乙酰化異常被認為是由于組蛋白去乙酰化酶活性增加所致。通過(guò)抑制該酶可增加組蛋白乙酰化，從而阻止NSCLC腫瘤生長(cháng)，促進(jìn)NSCLC細胞凋亡。
為了驗證通過(guò)激活的糖原分解增加組蛋白乙酰化是否有相同的效果，科學(xué)家們將3種NSCLC細胞（A549、H2030和H1299）注射到小鼠體內作為對照組，與3種NSCLC細胞和Malin過(guò)表達（Malin-OE）細胞共注射組對比顯示，在3種NSCLC細胞系中Malin-OE都能顯著(zhù)降低腫瘤的生長(cháng)。
這些數據證實(shí)核糖原與NSCLC的生長(cháng)速度增加有關(guān)，通過(guò)增加Malin的豐度可促進(jìn)核糖原分解，抑制NSCLC的生長(cháng)。
糖原在不同癌癥中的作用是一個(gè)有趣且迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域。這項研究證明了核糖原代謝在為組蛋白乙酰化提供底物中的作用，以及肺癌如何干擾這一途徑以促進(jìn)腫瘤增殖。
鑒于小鼠移植腫瘤細胞生長(cháng)的顯著(zhù)抑制，該研究還提示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。
小結
領(lǐng)域：肺癌
雜志：Cell Metabolism
亮點(diǎn)：來(lái)自美國肯塔基大學(xué)馬基癌癥中心的科學(xué)家們解決了一個(gè)百年謎團——糖原代謝在細胞核中的作用。他們證明E3泛素連接酶Malin可通過(guò)促進(jìn) GPBB的核轉移來(lái)推動(dòng)核糖原分解，增加組蛋白乙酰化，從而抑制NSCLC腫瘤生長(cháng)。該研究揭示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。
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