此次會(huì )上安進(jìn)的最新數據顯示，AMG 510在肺癌方面有了更多令人鼓舞的信號。但考慮到行業(yè)的超高期望，該數據可能會(huì )讓一些人士失望......
2019年國際肺癌研究協(xié)會(huì )(IASLC)主辦的第20屆世界肺癌大會(huì )（WCLC）于9月7-10日在西班牙巴塞羅那召開(kāi)。此次會(huì )議上，安進(jìn)公布了行業(yè)密切關(guān)注的KRAS抑制劑AMG 510的最新研究數據。
會(huì )上數據來(lái)自一項正在進(jìn)行的首個(gè)人體開(kāi)放標簽I期研究，該研究在既往已接受過(guò)至少2種或多種療法治療的KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者中開(kāi)展。這些患者隨機分為四個(gè)劑量組：180mg、360mg、720mg、960mg，每日口服一次。主要終點(diǎn)是安全性，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)、客觀(guān)緩解率（ORR，每六周評估一次）、緩解持續時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期。
研究的初步數據已在今年6月召開(kāi)的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )第55屆年會(huì )上公布。在WCLC會(huì )上呈現的是對更多患者進(jìn)行的額外隨訪(fǎng)結果。數據顯示，在接受治療的34例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，23例可評估療效，其中11例（48%）獲得部分緩解、11例（48%）疾病穩定、1例病情進(jìn)展（4%），即ORR為48%、疾病控制率（DCR）為96%。此外，數據顯示，在13例接受劑量960mg治療的療效可評估患者中，有7例患者（54%）獲得部分緩解、6例患者（46%）疾病穩定，即ORR為54%、DCR為。
安全性方面，34例NSCLC患者中，沒(méi)有觀(guān)察到劑量限制性**，也沒(méi)有發(fā)生導致停藥的不良事件，有27例患者仍在治療。34例患者中僅9例（26.5%）報告了1級或2級治療相關(guān)不良事件（TRAE），3例患者報告三級TRAE（貧血和腹瀉），沒(méi)有發(fā)生4級或以上級別的TRAE。
根據上述數據，安進(jìn)已選擇每日一次960mg劑量作為擴展隊列研究和II期研究中AMG 510的給藥劑量。
該研究的首席調查員、華盛頓大學(xué)醫學(xué)院西特曼癌癥中心Ramaswamy Govindan教授對研究結果給予了高度評價(jià)：“KRAS G12C突變型肺腺癌是NSCLC中有潛力接受接受靶向治療的亞群之一。會(huì )上公布的數據繼續顯示，AMG 510具有令人鼓舞的抗腫瘤活性、有機會(huì )為這組患者提供一種很有前途的口服療法。”
當前，安進(jìn)正在迅速推進(jìn)AMG 510臨床項目，960mg劑量擴展隊列已完成患者入組，該公司將在9月底舉行的歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )(ESMO)上公布下一次臨床更新數據，包括結直腸癌患者數據。
雖然I期試驗著(zhù)眼于A(yíng)MG510單一療法，但考慮到腫瘤可能產(chǎn)生治療耐藥，聯(lián)合療法將是AMGEN開(kāi)發(fā)項目的重要組成部分。目前，安進(jìn)正在針對AMG 510與抗PD-1抑制劑的組合隊列入組NSCLC患者，另一項關(guān)鍵II期單藥研究也正在入組患者。
行業(yè)反應：有點(diǎn)失望，但數據仍足以維持對AMG 510高價(jià)值項目的良好預期
上周，Evercore ISI分析師就曾推測，AMG 510治療肺癌的客觀(guān)緩解率可能會(huì )達到70-80%。另有一些分析師期望，960mg劑量的總緩解率預計在50%-70%。不過(guò)這些人士也承認這是一個(gè)非常高的門(mén)檻。
德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心腫瘤學(xué)家John Heymach在回答行業(yè)網(wǎng)站BioPharma Dive提問(wèn)時(shí)就表示：“這些數據提供了明確的證據，證明這種藥物在G12C人群中具有顯著(zhù)的抗腫瘤活性，這是我認為可以提出這一主張的第一種靶向療法。”
不過(guò)，John Heymach警告稱(chēng)，目前還不清楚AMG 510的治療緩解究竟能持續多久。但他同時(shí)指出，在KRAS G12C突變患者群體中，化療和免疫治療的緩解率僅在10-20%。而AMG 510的緩解率達到了48%、高劑量組達到了54%，一些在試驗早期接受治療的患者在6-10個(gè)月后仍保持緩解。
由于研究患者人數較少，目前還不能得出關(guān)于緩解率和緩解持久性的明確結論。但會(huì )上公布的數據似乎會(huì )在一定程度上促使行業(yè)分析人士重新對AMG 510設定預期。不過(guò)，醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma表示，雖然結果提示AMG 510不會(huì )在所有KRAS患者中起作用，最新數據仍足以維持對這一高價(jià)值項目的良好預期。
KRAS：腫瘤學(xué)“不可成藥”靶標的代名詞，制藥界的“珠峰”，三十年來(lái)尚未攻克
KRAS是發(fā)現的首批癌基因之一，研究已超過(guò)三十年，其突變存在于大約1/4的人類(lèi)腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標之一。
然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長(cháng)期以來(lái)幾乎無(wú)法攻克，原因在于KRAS蛋白是一種無(wú)特征、近乎球形的結構，無(wú)明顯結合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標的代名詞。
AMG510是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開(kāi)發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白，該突變存在于約13%的非小細胞肺癌、3-5%結直腸癌、1-2%其他類(lèi)型實(shí)體瘤，目前尚無(wú)針對該突變的藥物獲批。
AMG510通過(guò)將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態(tài)來(lái)特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。AMG510是業(yè)內最受關(guān)注的早期資產(chǎn)，有可能使安進(jìn)實(shí)現攻克KRAS的機會(huì )。
KRAS：其他競爭對手
在KRAS領(lǐng)域，安進(jìn)可能面臨來(lái)自Mirati Therapeutics的競爭，后者也有一個(gè)靶向KRAS G12C突變的候選藥物MRTX849，并且在臨床前研究中獲得了出色數據，今年晚些時(shí)候預計公布I期研究結果。今年7月，諾華與Mirati達成一項臨床合作，評估MRTX849與諾華SHP2抑制劑TN0155組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者。
SHP2是通過(guò)RAS/MAP激酶途徑傳遞細胞信號的一個(gè)重要介質(zhì)，在各種類(lèi)型的癌癥中經(jīng)常過(guò)度活躍。臨床前數據顯示，基于互補的作用機制，將一種KRAS G12C抑制劑與一種SHP2抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥具有提高的抗腫瘤活性。
此外，勃林格殷格翰本月初與魯賓制藥達成一項總交易價(jià)值超過(guò)7億美元的許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)魯賓制藥的MEK抑制劑與勃林格殷格翰的創(chuàng )新KRAS抑制劑，用于治療攜帶廣泛的致癌KRAS突變的胃腸道和肺癌。臨床前數據顯示，基于在抑制KRAS驅動(dòng)癌癥方面的互補作用機制，將KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合用藥可以提高抗腫瘤活性。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
