為了在超額利潤的非小細(xì)胞肺癌市場占據(jù)一席之地，一些免疫腫瘤學(xué)公司已經(jīng)轉(zhuǎn)向研究生物標(biāo)志物腫瘤突變負(fù)荷TMB。但是，肺癌巨頭默沙東的最新數(shù)據(jù)顯示，這一生物標(biāo)志物的效用值得懷疑。
上周日在巴塞羅那召開的世界肺癌大會上，默沙東推出了兩項探索性分析的結(jié)果，試驗結(jié)果認(rèn)為腫瘤突變負(fù)荷TMB似乎不能決定哪些患者從Keytruda+化療組合中受益。
默沙東在其2期Keynote-021研究及其3期Keynote-189研究中研究了來自患者的腫瘤突變負(fù)荷TMB數(shù)據(jù)，這兩項研究均檢測了免疫腫瘤明星療法Keytruda聯(lián)合化學(xué)療法，治療先前未治療的非小細(xì)胞肺癌患者。在兩項試驗中，該組合在具有不同腫瘤突變負(fù)荷TMB水平的患者中的療效表現(xiàn)一致，并且默沙東并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷TMB與治療組合引發(fā)患者反應(yīng)、延遲疾病進展或延長生存的能力之間存在顯著相關(guān)性。
默沙東高級副總裁兼全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Roy Baynes博士表示，“事實證明，治療結(jié)果確實不受腫瘤突變負(fù)荷TMB狀態(tài)的影響。Keynote-189鞏固了Keytruda聯(lián)合化療組合作為一線肺癌的治療方案的實力，是一個重要的數(shù)據(jù)集，這些新的探索性結(jié)果將有助于為那些對腫瘤突變負(fù)荷TMB問題非常感興趣的學(xué)術(shù)研究人員和醫(yī)生提供相當(dāng)好的指導(dǎo)。”
在免疫治療進入臨床實踐后，腫瘤突變負(fù)荷TMB是最近幾年繼PD-L1以后一個比較好的預(yù)測指標(biāo)。TMB反應(yīng)了腫瘤患者組織中存在基因突變的個數(shù)。腫瘤患者組織中突變的基因越多，就越有可能產(chǎn)生更多的異常蛋白質(zhì)，這些異常蛋白質(zhì)也就越有可能被患者的免疫系統(tǒng)識破，從而激活患者自身的抗癌免疫反應(yīng)，因此配合外部腫瘤免疫治療獲得的最終療效也就越好。
Baynes表示，這些新發(fā)現(xiàn)對默沙東來說是個好消息，因為他們可以非常清楚地確定所有能夠耐受化療的患者都應(yīng)該聯(lián)合Keytruda進行治療。然而，這份試驗數(shù)據(jù)對于那些尋求將腫瘤突變負(fù)荷TMB作為細(xì)分患者族群的公司來說，并不是一個好兆頭。更加不幸的是，對于那些公司來說，他們?nèi)ツ暌矝]有多少證據(jù)可以指出腫瘤突變負(fù)荷TMB對于患者最終的療效有明顯影響。
這已經(jīng)不是腫瘤突變負(fù)荷TMB第一次遭遇挫折。百時美施貴寶在其Checkmate-227試驗中發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負(fù)荷TMB超過10個突變每Mb的非小細(xì)胞肺癌患者中，Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 能夠?qū)⒒颊咭荒隉o進展生存率提高3倍以上（42.6%vs13.2%）。該試驗也是首個證實腫瘤突變負(fù)荷TMB可作為免疫治療效果預(yù)測標(biāo)志物的前瞻性臨床研究。
基于Checkmate-227中證明了Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 在無進展生存期上顯著優(yōu)于化療的試驗結(jié)果，百時美施貴寶遞交了sBLA申請。但是，在2019年3月，新的數(shù)據(jù)顯示腫瘤突變負(fù)荷TMB水平高或低的患者對最終的生存結(jié)果其實并沒有差異，在與美國食品和藥品監(jiān)督管理局討論后，百時美施貴寶不得不宣布撤回申請。
Baynes補充說，這并不意味著腫瘤突變負(fù)荷TMB在治療選擇中的作用就此終結(jié)。“我們?nèi)匀徽J(rèn)為腫瘤突變負(fù)荷TMB是一個重要的研究領(lǐng)域，默沙東也正在進行相應(yīng)的研究。”
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