隨著(zhù)新修訂的《藥品管理法》正式施行在即，首次專(zhuān)門(mén)以一個(gè)章節的篇幅被納入的藥品上市許可持有人制度（MAH）無(wú)疑成為行業(yè)關(guān)注的重心。如果從2016年6月6日作為試點(diǎn)日起計算，藥品上市許可持有人在國內已經(jīng)試點(diǎn)三年了。三年間，MAH試點(diǎn)的現狀如何？今后又將沿著(zhù)什么樣的方向發(fā)展？這可能是最詳細的一篇解讀。

       開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)是藥品審評審批制度改革的一項重要內容，對于鼓勵藥品創(chuàng )新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。隨著(zhù)《中華人民共和國藥品管理法》修正，我國將全面推行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔法律責任。

       01.MAH試點(diǎn)的現狀

       若從2016年6月6日作為試點(diǎn)日起計算，藥品上市許可持有人在國內已經(jīng)試點(diǎn)三年了。那么MAH試點(diǎn)的現狀如何呢？

       1.MAH主要用于集團內生產(chǎn)線(xiàn)整合

       查詢(xún)已上線(xiàn)的藥品上市許可持有人數據庫，大部分的藥品上市許可持有人和生產(chǎn)廠(chǎng)家基本一致，生產(chǎn)廠(chǎng)家和藥品上市許可持有人不一致大部分都是生產(chǎn)廠(chǎng)家屬于藥品上市許可持有人的子公司或被并購的公司。例如齊魯制藥委托齊魯安替(臨邑)制藥生產(chǎn)羅哌卡因原料藥，江蘇艾迪委托揚州艾迪生產(chǎn)肌苷片，廣州香雪委托全資子公司廣東化州中藥廠(chǎng)生產(chǎn)川貝枇杷糖漿等產(chǎn)品。特一藥業(yè)委托臺山市新寧生產(chǎn)堿式碳酸鉍片等產(chǎn)品。

       實(shí)際上MAH的首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種、首個(gè)創(chuàng )新藥品種、全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)都屬于集團內生產(chǎn)線(xiàn)重新整合。像上海安必生那樣研發(fā)機構持有藥品上市許可并委托非同一集團內生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的案例在試點(diǎn)三年內案列非常少，藥品上市許可持有人鼓勵研發(fā)的激勵成效一般。

       MAH首個(gè)案例：我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種：2016年12月，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監管總局批準取得持有人文號。

       我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)創(chuàng )新藥品種：2017年3月，浙江醫藥股份有限公司的蘋(píng)果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑（商品名：太捷信）經(jīng)國家食品藥品監督管理總局批準取得了藥品上市許可持有人文號。

       全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)：廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司。2017年7月，廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司成為華佗再造丸等75個(gè)品種獲批藥品上市持有人。

       國內首家藥品研發(fā)機構持有藥品上市許可：2018年6月28日上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監管局批準，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       2.跨省區域的MAH難以實(shí)施

       十個(gè)試點(diǎn)區域基本上都是根據當地的藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案實(shí)施的，但是實(shí)際上各省局對政策的把握度不一。

       上海和江蘇是積極推動(dòng)藥品上市許可持有人的省份，早在2016年10月25日，上海市食品藥品監督管理局《關(guān)于上海市已申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)品種名單的公告（2016年10月25日）》就已經(jīng)公布申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)品種名單。

       江蘇省更是建立了江蘇省藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作信息平臺，以推進(jìn)食品藥品監管部門(mén)、MAH持有人、受托企業(yè)之間信息共享，促進(jìn)MAH制度下醫藥產(chǎn)業(yè)資源的配置，該平臺于2017年4月25日正式上線(xiàn)運行，參與試點(diǎn)的申請人可以通過(guò)微信搜索公眾號“江蘇省MAH試點(diǎn)工作信息平臺”申請注冊。

       2019年3月28日，《廣東省藥品監督管理局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項的通知》試行持有人生產(chǎn)質(zhì)量管理報告制度。持有人在品種生產(chǎn)或委托生產(chǎn)過(guò)程中，需按品種建立生產(chǎn)質(zhì)量管理報告系統，實(shí)現對品種檔案的電子化動(dòng)態(tài)管理。通過(guò)對品種生產(chǎn)數據的電子化管理并輔以傳統紙質(zhì)記錄的方式，向監管部門(mén)報告持有人主體責任的落實(shí)情況。但此制度只有廣東適用。

       各省對MAH理解不同導致跨區域的MAH難以實(shí)施。2018年長(cháng)三角曾制定《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監管規定（試行）》和《江浙滬藥品檢查能力建設合作備忘錄》， 曾一度視為撬動(dòng)長(cháng)三角的跨省委托事宜的突破口。但是上述三省的官方網(wǎng)站的正式文件遲遲未能下達。除了長(cháng)三角，其余省份更未見(jiàn)跨省合作的趨勢。

       2016年8月，上海市食品藥品監督管理局制訂的《上海市開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》經(jīng)過(guò)市政府同意正式掛網(wǎng)，上海市食藥監管局還同時(shí)發(fā)布了《藥品上市許可持有人申請辦事指南》，并提出上海市將全力推進(jìn)藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)落地。根據上海《藥品上市許可持有人申請辦事指南》“為有效落實(shí)持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的管理，強化事中事后監管，切實(shí)保障試點(diǎn)品種藥品的質(zhì)量安全，根據產(chǎn)品風(fēng)險程度，對受托生產(chǎn)企業(yè)能否跨試點(diǎn)行政區域實(shí)行分類(lèi)管理，對風(fēng)險程度高的試點(diǎn)品種，受托生產(chǎn)企業(yè)原則上應為本市藥品生產(chǎn)企業(yè)”。這意味著(zhù)上海市內的風(fēng)險程度高的品種不能跨區域委托生產(chǎn)。

       3.政策之間的沖突：藥品流通監督管理辦法和兩票制

       《藥品流通監督管理辦法》的第九條提到，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能銷(xiāo)售本企業(yè)生產(chǎn)的藥品，不得銷(xiāo)售本企業(yè)受委托生產(chǎn)的或者他人生產(chǎn)的藥品。

       《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》中提到藥品上市許可持有人不具備相應生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點(diǎn)行政區域內具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準上市的藥品。持有人具備相應生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。持有人應當委托受托生產(chǎn)企業(yè)或者具備資質(zhì)的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)代為銷(xiāo)售藥品，約定銷(xiāo)售相關(guān)要求，督促其遵守有關(guān)法律法規規定，并落實(shí)藥品溯源管理責任。

       于是藥品上市許可持有人試點(diǎn)區域所生產(chǎn)的產(chǎn)品在一些非藥品上市許可持有人試點(diǎn)區域參與招標采購時(shí)往往不被藥品招標采購部門(mén)認可生產(chǎn)企業(yè)（非藥品上市許可持有人）擁有銷(xiāo)售權益。

       2018年《國家藥品監督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復》（ 國藥監函〔2018〕25號）提到持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)銷(xiāo)售所持有的藥品。持有人可自行銷(xiāo)售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷(xiāo)售的資質(zhì)證明文件。

       資質(zhì)證明文件如何制定？安必生作為全國首個(gè)案例，上海發(fā)布了《上海市食品藥品監督管理局、上海市工商行政管理局關(guān)于藥品上市許可持有人銷(xiāo)售所持有藥品資質(zhì)問(wèn)題的通知》，持有人憑《藥品注冊批件》或《藥品補充申請批件》，向工商（市場(chǎng)）部門(mén)申請變更登記增加 “藥品委托生產(chǎn)（詳見(jiàn)藥品上市許可持有人藥品注冊批件）” 經(jīng)營(yíng)范圍即可證明其是藥品上市許可持有人，擁有自行銷(xiāo)售所持有的藥品的資質(zhì)。

       值得注意的是，許多非試點(diǎn)區域認為經(jīng)營(yíng)范圍為藥品批發(fā)或藥品生產(chǎn)才允許流通招標采購，“藥品委托生產(chǎn)（詳見(jiàn)藥品上市許可持有人藥品注冊批件）”并不被認可，其中最關(guān)鍵點(diǎn)就是個(gè)別區域不能理解上市許可持有人承擔生產(chǎn)、流通的責任，評判上市許可持有人是否擁有銷(xiāo)售資質(zhì)依然以《藥品流通監督管理辦法》為準——上市許可持有人是否擁有GSP證。此外，此經(jīng)營(yíng)范圍也不能被稅務(wù)部門(mén)認可獲取銷(xiāo)售藥品的稅務(wù)票據，這就會(huì )面臨“兩票制”的票據問(wèn)題。

       “兩票制”的第一票如何認定也是藥品上市許可持有人常常要面對的，兩票制的第一票的認定通常都是“生產(chǎn)企業(yè)”，不少省市都認可藥品上市許可持有人如不具備藥品經(jīng)營(yíng)資質(zhì)，無(wú)論是委托經(jīng)食品藥品監管部門(mén)批準生產(chǎn)其藥品的生產(chǎn)企業(yè)代為銷(xiāo)售藥品；還是另委托1家藥品流通企業(yè)代為銷(xiāo)售藥品，并且委托生產(chǎn)企業(yè)與藥品上市許可人及受委托藥品流通企業(yè)之間沒(méi)有發(fā)生購銷(xiāo)行為的，委托銷(xiāo)售的企業(yè)(全國僅限1家企業(yè))可視為“生產(chǎn)企業(yè)”，與藥品上市許可持有人之間都可以算做1票。

       個(gè)別區域的流通管理部門(mén)認為委托生產(chǎn)企業(yè)和藥品上市許可持有人之間存在“委托生產(chǎn)”的貿易關(guān)系，不應視為1票，將藥品上市后的流通的票數認定和上市前的委托生產(chǎn)關(guān)系混為一談。

       上述政策沖突往往出現在執行部門(mén)對不同法規的理解，在執行時(shí)以哪個(gè)法規為優(yōu)先。

       02.MAH試點(diǎn)到全國啟動(dòng)時(shí)間表

       2015年8月國務(wù)院印發(fā)的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號），提出開(kāi)展上市許可持有人制度試點(diǎn)。

       2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )第十七次會(huì )議審議通過(guò)《關(guān)于授權國務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》，授權國務(wù)院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個(gè)省、直轄市開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，允許藥品研發(fā)機構和科研人員取得藥品批準文號，對藥品質(zhì)量承擔相應責任，自2015年11月5日起施行授權，試點(diǎn)期限為三年，即2018年11月4日終止。

       直到2016年6月6日，國務(wù)院辦公廳才發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)自方案印發(fā)之日正式啟動(dòng)。

       鑒于上市許可持有人制度試點(diǎn)原計劃實(shí)施至2018年11月4日。理論而言試點(diǎn)結束后應該是全國全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度，實(shí)施的著(zhù)力點(diǎn)為《藥品管理法》等相關(guān)法規條例修訂完畢。但是第十三屆全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )第六次會(huì )議決定：將2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )第十七次會(huì )議授權國務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的三年期限延長(cháng)一年，即延期至2019年11月4日。

       2019年4月26日，第十三屆全國人大常委會(huì )第十次會(huì )議對《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》進(jìn)行了審議。中國人大網(wǎng)公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》， 征求意見(jiàn)截止日期為2019年5月25日。據新華網(wǎng)報道，有部門(mén)、地方和公眾提出，修正草案對藥品上市許可持有人的責任規定得不夠全面、清晰。

       為進(jìn)一步明確藥品上市許可持有人在各個(gè)環(huán)節的責任，修訂草案增加規定：藥品上市許可持有人應當對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應檢測及報告與處理等承擔責任。藥品上市許可持有人應當建立藥品質(zhì)量保證體系。藥品上市許可持有人應當與受托進(jìn)行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、儲存、運輸的企業(yè)簽訂協(xié)議，保證這些企業(yè)持續具備質(zhì)量保障和風(fēng)險管理能力。

       2019年8月2日，藥品上市許可持有人數據庫上市。鑒于《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》提到“取得藥品注冊證書(shū)方可成為藥品上市許可持有人”，該數據庫只有已上市藥品批文的數據庫，暫無(wú)注冊過(guò)程中如臨床試驗申請、藥品上市申請中申請為藥品上市許可持有人的數據。截至2019年7月底，共納入上市許可持有人品種3239個(gè)（以藥品批準文號計），上市許可持有人主體156個(gè)。河北省是備案品種數最多的省份。

       2019年8月15日，全國人民代表大會(huì )官網(wǎng)發(fā)布了十三屆全國人大常委會(huì )第十二次會(huì )議8月22日至26日在北京舉行的報道，會(huì )議將審議《藥品管理法修訂草案》。8月22日下午，十三屆全國人大常委會(huì )第十二次會(huì )議分組審議藥品管理法修訂草案，許多委員建議通過(guò)。8月26日晚間，全國人民代表大會(huì )公布了期待已久的新修訂《藥品管理法》。新版《藥品管理法》專(zhuān)設第三章“藥品上市許可持有人”，對持有人的條件、權利、義務(wù)、責任等做出了全面系統的規定。

       03.MAH政策落地

       1.明確藥品上市許可持有人的生產(chǎn)/經(jīng)營(yíng)資質(zhì)要求

       藥品上市許可持有人的全生命周期管理——藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

       藥品上市許可持有人是否可自行生產(chǎn)藥品或委托生產(chǎn)，是否可自行經(jīng)營(yíng)藥品或委托藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)經(jīng)營(yíng)在“修訂稿”得到確定：自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營(yíng)藥品都需要相關(guān)的資質(zhì)，也就是說(shuō)藥品上市許可持有人必須擁有GMP證和GSP證才可以自行生產(chǎn)或自行經(jīng)營(yíng)。

       委托生產(chǎn)則需要委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托經(jīng)營(yíng)的，則需要委托符合條件的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)，并與其簽訂委托協(xié)議。涉及委托儲存、運輸藥品的，藥品上市許可持有人需要對受托方的質(zhì)量保障能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，與其簽訂委托協(xié)議，明確藥品質(zhì)量責任、操作規程等內容，并對受托方進(jìn)行監督。然而委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議應如何制訂，哪些條款必須在協(xié)議上體現，暫無(wú)固定模版。

       此外“修訂稿”還明確了藥品上市許可持有人不得通過(guò)藥品網(wǎng)絡(luò )銷(xiāo)售第三方平臺直接銷(xiāo)售處方藥。

       2.藥品上市許可持有人變更要總局批

       根據MAH試點(diǎn)法規，集團內生產(chǎn)線(xiàn)重新整合的操作方式如下：藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司可以將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有，成為持有人。集團公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進(jìn)行調配整合，使各子公司成為有特點(diǎn)、有優(yōu)勢、有規模的生產(chǎn)基地，集團公司對各子公司實(shí)行統一的質(zhì)量管理體系，集團公司對所有上市的產(chǎn)品質(zhì)量負全部責任。集中到集團公司持有的藥品批準文號，由轉入方所在地的省級食品藥品監管部門(mén)審核，報食品藥品監管總局批準，產(chǎn)品轉出方所在地的食品藥品監管部門(mén)要給予支持。

       根據“修訂稿”要求，變更藥品上市許可持有人必須經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準。則意味著(zhù)在MAH全面推開(kāi)的前面幾年，都會(huì )由總局負責管理各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有的變更。

       3.藥品上市許可持有人要建立藥品質(zhì)量追溯制度、藥品警戒制度

       根據“修訂稿”，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫療機構將要建立并實(shí)施藥品質(zhì)量追溯制度，保證藥品可追溯。2019年4月28日，國家藥品監督管理局官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于發(fā)布<藥品信息化追溯體系建設導則><藥品追溯碼編碼要求>兩項信息化標準的公告(2019年第32號)》，正式確定藥品信息化追溯體系應包含藥品追溯系統、藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺和藥品追溯監管系統。

       藥品上市許可持有人需要建立藥品警戒制度即開(kāi)展藥品不良反應監測并且報告不良反應。未按照規定開(kāi)展藥品不良反應監測或者報告不良反應的藥品上市許可持有人，逾期不改正的，處以五十萬(wàn)元以上二百萬(wàn)元以下的罰款。

       藥品上市許可持有人還應當主動(dòng)開(kāi)展藥品再評價(jià)：特別是根據科學(xué)研究的發(fā)展，對藥品的安全性、有效性有認識上的改變；發(fā)現新的潛在風(fēng)險或者風(fēng)險改變的；通過(guò)藥品不良反應及其他與用藥有關(guān)的有害反應監測、風(fēng)險評估等發(fā)現藥品可能風(fēng)險大于獲益的。