藥猶兵也。兵能衛人之死，不能養人之生；藥能去人之病，不能肥人之肉。故養生在人牧，肥肉在谷食。無(wú)病而服藥，猶不亂而設兵也。

        ——《叔苴子內篇卷四》

        20世紀70年代以前治療消化性潰瘍主要靠“抗酸劑”，主要種類(lèi)是一些無(wú)機弱堿，口服后能夠直接中和胃酸，可減弱或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用。此類(lèi)藥物的優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格較便宜，效果較明顯；但缺點(diǎn)是作用時(shí)間較短，一天需多次服藥，無(wú)力抑制夜間胃酸分泌高峰，因此單用抗酸劑潰瘍愈合率低。目前所用的新一代抗酸藥“鋁碳酸鎂”不僅可以中和胃酸，同時(shí)還可以起到保護粘膜的作用，性質(zhì)上得到了極大的改善[1]。

        隨之而來(lái)的是H2受體拮抗劑（H2RA），即俗稱(chēng)的“替丁”類(lèi)藥物，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀80年代普及的藥物，在當時(shí)被大家公認為可以提供安全、高效的抑酸作用。然而使用不久就發(fā)現到，由于影響H2受體的因素較多，患者個(gè)體的差異性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時(shí)易出現泌酸反跳現象和耐受性不佳等問(wèn)題[2]。

        到20世紀90年代，研究學(xué)者將研究重點(diǎn)集中到了質(zhì)子泵抑制劑[3]（protonpumpinhibitor,PPI)上。第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑，于1988年由阿斯特拉公司開(kāi)發(fā)上市。繼奧美拉唑之后，全世界相繼開(kāi)發(fā)了蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等多個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。PPI的高效優(yōu)勢在于它能夠更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節，療效顯著(zhù)優(yōu)于其他抑酸劑，同時(shí)解決了耐受性等諸多問(wèn)題，受到了患者的一致青睞[4]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”簡(jiǎn)介

        質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitor，PPI）是目前抑制胃酸分泌作用最強、療效的一類(lèi)藥物。目前臨床常見(jiàn)的本類(lèi)藥物有奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等，本藥常用于消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓艾綜合征以及上消化道出血，與阿莫西林、克拉霉素等藥物聯(lián)用治療幽門(mén)螺桿菌感染。

        質(zhì)子泵抑制劑（PPI）自二十世紀八十年代引入以來(lái)，廣泛應用于反流性食管炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸道疾病，堪稱(chēng)消化科醫生的「殺手锏」。

        苯并咪唑衍生物奧美拉唑是第一個(gè)臨床上使用有效的PPI，隨后引入的其他苯并咪唑PPI包括蘭索拉唑，泮托拉唑和雷貝拉唑等等，均具有弱堿性。所有這些質(zhì)子泵抑制劑均是由兩個(gè)雜環(huán)部分組成，即吡啶和苯并咪唑部分–兩者間通過(guò)甲基亞磺酰基連接。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是由兩個(gè)部分組成的弱堿基，其中主要pKa為約4.0的取代吡啶允許在壁細胞的分泌小管中選擇性積累，并且苯并咪唑具有第二pKa約1.0[5]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”的機理剖析

        胃H+-K+-ATP酶又稱(chēng)質(zhì)子泵，位于胃壁細胞的胃角膜腔側。其功能是泵出H+(質(zhì)子)，使之進(jìn)入胃黏膜腔，提高胃內的酸度，作為交換，將K+泵入胃壁細胞。壁細胞還存在另外的離子轉運系統，將K+和Cl-同時(shí)排到胃膜腔內，總的結果是保持胃內的HCl水平，處于一個(gè)正常的生理水平[6]。

        H2RAs與壁細胞的基底外側質(zhì)膜上的組胺H2受體競爭性結合并抑制組胺與這些受體的結合，導致主要在夜間抑制胃酸分泌，因為此時(shí)組胺刺激的酸分泌是重要的。H2RAs不能有效地抑制胃酸的分泌，這是在考慮到餐后酸分泌重要的胃泌素或乙酰膽堿誘導刺激作用。當第一劑量后血漿中的濃度增加時(shí)，H2RA的酸抑制作用迅速出現。然而，與許多類(lèi)型的受體拮抗劑一樣，H2RAs在重復給藥僅約2周后表現出逐漸減弱的酸抑制，即耐受現象[7]。因此，H2RAs被認為是“短距離短跑運動(dòng)員”和“不長(cháng)距離馬拉松運動(dòng)員”。

        在壁細胞處于非活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，細胞漿內有大量小管泡，質(zhì)子泵（即H+-K+-ATP酶）便貯存在小管泡膜內，當受到化學(xué)的、神經(jīng)的、激素的刺激后，壁細胞內的小管泡迅速與分泌小管相融合，質(zhì)子泵轉移到小管膜上，并在有氧代謝中高能磷酸鍵產(chǎn)生的能量的參與下，將H+從pH為70.4的壁細胞漿中跨梯度轉運到pH為10.0的分泌小管管腔內，最后進(jìn)入胃腔。當質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)入血液后，可自由通透生物膜，進(jìn)入到壁細胞的分泌小管、小管泡腔的酸性環(huán)境中，立即與H+結合，且不再能透過(guò)生物膜。與H+結合后，質(zhì)子泵抑制劑立即代謝產(chǎn)生活性產(chǎn)物亞磺酰胺，后者與質(zhì)子泵中的α亞單位中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵結合。當質(zhì)子泵受到抑制時(shí)，由于阻斷了胃酸形成的最終步驟，所以，不論是基礎胃酸分泌，還是各種形式引起的應激性胃酸分泌，都能受到有效的抑制。因此，這類(lèi)藥物抑酸完全、作用強、維持時(shí)間長(cháng)，對消化性潰瘍的療效較高，療程較短，對潰瘍愈合的時(shí)間比比受體阻滯劑快[8]。

        “合理”用藥

        所有臨床藥物都具有治療和副作用，包括PPI。由于可用PPI的基本化學(xué)結構相似，因此藥物的不良反應也相似，可分為2種類(lèi)型，即與酸抑制相關(guān)和無(wú)關(guān)的類(lèi)型。在長(cháng)期PPI治療期間觀(guān)察到大多數與酸抑制相關(guān)的不良反應，而在長(cháng)期患者和短期治療患者中觀(guān)察到與酸抑制無(wú)關(guān)的那些不良反應[9]。

        因此可以看出，目前可用的所有PPI都顯示出有益和不利的影響。當我們決定PPI的潛在給藥時(shí)，應當確認PPI治療的適當適應癥是第一步。PPIs治療GERD，胃十二指腸潰瘍和根除幽門(mén)螺桿菌的有益治療效果非常明顯，而對于功能性消化不良患者和食管過(guò)敏患者的癥狀改善效果有限。PPI對功能性胃灼熱病例的癥狀改善無(wú)效。因此，當給予患有功能性消化不良，食道超敏反應或功能性胃灼熱的患者時(shí)，必須注意潛在的不良反應，即使報告的風(fēng)險較低。為了獲得很小的治療益處，應該避免低的不良反應風(fēng)險。另一方面，當預期的治療效果足夠大時(shí)，可以接受低的不良反應風(fēng)險。因此，預期的治療效果必須始終與可能的不良事件相平衡[10]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”市場(chǎng)

        質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)在治療消化性潰瘍領(lǐng)域處于統治地位,市場(chǎng)占比達到90%,根據PDB數據,2016年我國質(zhì)子泵抑制劑總體市場(chǎng)銷(xiāo)售額超過(guò)73.34億元，市場(chǎng)份額十分巨大[11]。

        目前，國內已上市的質(zhì)子泵抑制劑包括泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑。據國內樣本醫院數據統計，2016年，洋托拉唑銷(xiāo)售額19.5億元、蘭索拉唑19.0億元、奧美拉唑14.1億元、埃索美拉唑9.93億元、雷貝拉唑6.22億元、艾普拉唑片1.52億元。其中艾普拉唑是第一個(gè)由中國自主研發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑，填補了國內空白。

        作為新一代PPI,藥物性狀可與埃索美拉唑媲美,未來(lái)有望占據較大市場(chǎng)份額,成為對標雷貝拉唑和埃索美拉唑的重磅產(chǎn)品。

        參考文獻

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