近日，The Medicines Company在2019歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）年會(huì )上公布了其RNAi療法inclisiran亮眼的詳細數據。這是一項名為Orion-11的3期試驗，共計納入1617名患者。數據顯示，當與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，inclisiran將壞膽固醇降低了54％！這一成績(jì)與現有PCSK9抑制劑在幾個(gè)關(guān)鍵性試驗中取得的成果相當。一周前，該公司宣布這款PCSK9抑制劑在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的關(guān)鍵性3期臨床試驗中，達到試驗的所有主要和次要終點(diǎn)。
Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝 臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結合，將它們從血液中清除。
不過(guò)，相比于有效性，藥物的安全性問(wèn)題同樣備受關(guān)注。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統設計的靶向PCSK9的RNAi療法。盡管這一技術(shù)平臺提高了藥物穩定性，并促進(jìn)RNAi療法的肝 臟靶向遞送，但其潛在的肝 臟**問(wèn)題卻讓人憂(yōu)慮。此前，Inclisiran在臨床試驗的早期階段表現出較好的安全性，但事實(shí)是否如此仍有待考究。
令人欣慰的是，inclisiran的安全性在這項Orion-11試驗中得到了進(jìn)一步驗證。據The Medicines Company報道，在安慰劑和inclisiran組之間，肝功能指標的變化基本一致，其中ALT為0.5％比0.5％，AST為0.5％比0.2％。在腎功能方面，兩組受試者血肌酐增加分別為3.9％和2.5％。
“基于3期研究的規模，現在我們可以確認，這款RNAi療法非常安全，并且并不會(huì )產(chǎn)生肝功能或腎功能損害。“The Medicines Company首席執行官Mark Timney先生說(shuō)。
長(cháng)期以來(lái)高水平的LDL-C被認為與心血管疾病的高風(fēng)險相關(guān)。對于這款PCSK9抑制劑而言，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力固然重要，但降低心血管事件的風(fēng)險同樣令人重視。尤其是在Praluent和Repatha各自都發(fā)布了積極結果的情況下。
在該試驗中，研究人員注意到安慰劑和inclisiran組在心臟病發(fā)生率（2.7％對1.2％）和中風(fēng)發(fā)生率（1.0％對0.2％）方面存在統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。這一數據可謂是該療法在Orion-4試驗的一個(gè)好兆頭。據悉，Orion-4的研究結果將在2024年公布。
Orion-11試驗中，受試者為來(lái)自美國以外的患有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）患者，這也是inclisiran公布的第一項3期試驗結果。另外兩項分別針對家族性高膽固醇血癥的Orion-9試驗，和針對美國患者的Orion-10試驗，預計將在今年晚些時(shí)候公布數據。The Medicines Company表示，基于這三項研究結果，該公司將分別在年底和2020年初向FDA和歐洲藥監局提交該藥的新藥申請。
目前，已有多款PCSK9抑制劑獲得FDA批準，inclisiran的優(yōu)勢在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，為患者提供了一款非常便捷的治療選擇。據悉，目前該公司正在為該產(chǎn)品的商業(yè)化做準備。
在中國，首款PCSK9抑制劑來(lái)自于安進(jìn)旗下瑞百安（Repatha），該藥在去年7月在中國獲批用于純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH），此后獲批第二個(gè)適應癥：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病。賽諾菲旗下阿利珠單抗注射液（Praluent）進(jìn)口上市申請已被中國國家藥監局藥品審評中心納入優(yōu)先審評，預計也將很快獲得批準。此外，恒瑞醫藥、信達生物、君實(shí)生物等企業(yè)也正布局這一領(lǐng)域。
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