β-淀粉樣蛋白假說(shuō)被認為是阿爾茨海默發(fā)病的機制之一，但眾多臨床試驗卻總要證偽這個(gè)命題，從2012年到2019年，幾乎每?jì)赡甓家獋鞒隹?strong>β-淀粉樣蛋白抗體臨床失敗的消息，可謂是藥企研發(fā)的重災區。
β-淀粉樣蛋白假說(shuō)或許將面臨最后的判決，2020年年初，針對特定基因突變患者的臨床II/III期預防性試驗DIAN-TU將公布最初結果，成則表明β-淀粉樣蛋白假說(shuō)是對的，但需要改變研究方向；敗或許意味著(zhù)β-淀粉樣蛋白假說(shuō)行不通，是時(shí)候換條路了。
阿爾茨海默與β-淀粉樣蛋白假說(shuō)
阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是與癌癥具有同等威脅的疾病，但還沒(méi)有明確的發(fā)病機制，β-淀粉樣蛋白假說(shuō)被認為是最主流的成因。
β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)認為，AD的致病基因是編碼Aβ前體蛋白（APP）的APP基因，APP基因發(fā)生變異后，導致Aβ大量累積，打破Aβ生成降解平衡，進(jìn)而導致患者AD發(fā)作。基于A(yíng)β假說(shuō)，各學(xué)者進(jìn)行了大量臨床研究，但無(wú)一例外都失敗了。
β-淀粉樣蛋白假說(shuō)
抗Aβ抗體臨床試驗失敗案例
抗Aβ抗體可能通過(guò)結合Aβ加快其降解治療AD，但過(guò)去15年中，99%的AD臨床試驗都失敗了，其中不乏抗Aβ抗體的臨床失敗。
2012年，強生/輝瑞開(kāi)發(fā)的Bapineuzumab III期臨床Studyies 301 和302失敗；2014年，羅氏開(kāi)發(fā)的Gantenerumab III期臨床SCarlet RoAD失敗；2016年，禮來(lái)開(kāi)發(fā)的Solanezumab III期臨床EXPEDITION 1/2/3失敗；2019年，羅氏開(kāi)發(fā)的Crenezumab III期臨床CREAD 1和CREAD 2失敗。
2019年3月21日，抗Aβ抗體的臨床研究再次遭遇重創(chuàng )，百健/衛材宣布終止Aducanumab的兩項III期臨床試驗，ENGAGE和EMERGE，不能達到主要終點(diǎn)。
2015年的積極結果讓人們相信Aducanumab是治療AD的希望，也是證明β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的希望，卻沒(méi)有成功，其臨床試驗的失敗讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)再次受到質(zhì)疑。
表1 抗Aβ抗體開(kāi)發(fā)的失敗案例
BACE抑制劑的臨床敗例
BACE（β淀粉樣前體蛋白裂解酶）是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)另一重要靶點(diǎn)，也是失敗率極高的一個(gè)靶點(diǎn)。BACE抑制劑是治療AD的預防性療法，其針對的患者群體大多為淀粉樣蛋白病變或具有病變風(fēng)險的患者。
過(guò)去的15個(gè)月里，BACE抑制劑參與的3項預防性臨床試驗均以失敗告終，即Early、Generation S1和Generation S2，參與試驗的BACE抑制劑分別為atabecestat、umibecestat和CAD106。
Early試驗入選的患者均為高風(fēng)險患者，或家族具有AD病史、淀粉樣蛋白病變跡像，或被檢測出APOE4突變（會(huì )使AD發(fā)病率增加兩倍多），但由于肝**副作用，Early試驗在早期就被中止了。
Generation臨床試驗入選的患者為APOE4基因拷貝數為1和2的患者，其AD發(fā)病率為普通人的5倍，但在中期審核中，由于試驗組在特定測量方法下表現出更差的認知能力，Generation臨床試驗中止。Generation臨床試驗負責人認為，BACE會(huì )和多達幾十種小分子相互作用，單一抑制BACE可能會(huì )導致其他不可預知的后果。
DIAN-TU，最后的稻草？
抗Aβ抗體和BACE抑制劑臨床試驗均告失敗后，DIAN-TU臨床試驗成為下一個(gè)公布結果的重要預防性AD臨床試驗。與Early和Generation試驗類(lèi)似，又有些不同，DIAN-TU針對為具有PSEN1、PSEN2或APP基因突變的患者，這些基因突變經(jīng)常會(huì )造成早期A(yíng)D癥狀。
如果家庭成員具有上述3種基因突變中的一種，那么下一代具有相同基因突變的機率為50%，而幾乎都會(huì )發(fā)展為AD，值得慶幸的是這種類(lèi)型的AD患者僅點(diǎn)總人數的1%。
DIAN-TU是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床試驗，試驗組為兩種已在A(yíng)D臨床中失敗抗Aβ抗體：Gantenerumab和Solanezumab，主要終點(diǎn)預防性療法Gantenerumab和Solanezumab對患者認知能力的提升，預計在2020年年初公布最初結果。
與DIAN-TU處于同一列隊的預防性療法臨床試驗還有A4（Solanezumab）和API-ADAD（Crenezumab），API-ADAD的患者人群和DIAN-TU一樣，A4針對的是具有淀粉樣蛋白病變跡像的患者人群。
DIAN-TU要取得優(yōu)秀的臨床結果具有很大的挑戰，畢竟其3位臨床"前輩--Early、Generation S1和Generation S2"失敗在前，且都是預防性療法，盡管它們的作用機制不一樣。
DIAN-TU如果取得積極臨床結果，首先對于長(cháng)期專(zhuān)注β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的藥企是個(gè)好消息，這條路行得通，AD癥狀出現早期介入可以減緩特定患者的疾病進(jìn)程。但隨之而來(lái)的還有些挑戰，如何將DIAN-TU臨床中1%的患者群體擴大至更多AD患者；如何讓潛在的AD患者接觸該預防療法，大多情況下只有認知能力出現障礙后才會(huì )進(jìn)行診斷，當然家族病史的除外。
而DIAN-TU的失敗將會(huì )是對β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的又一重擊，眾多不同方向失敗的臨床試驗都在證偽β-淀粉樣蛋白假說(shuō)，或許是時(shí)候把精力投向其他機制，比如tau蛋白、細菌感染等，即便需要重新開(kāi)始。
參考來(lái)源：
1.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years
2.Amyloid's last hope? Prevention studies next big test for Alzheimer's research
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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