胰 腺導管腺癌（PDAC）發(fā)病率逐年上升，近年來(lái)已成為西方國家癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。外科手術(shù)加新輔助治療或輔助治療是目前治療PDAC患者的唯一策略，但只有不到15%的患者被診斷為局部病灶，且即使在這部分患者中，5年總生存（OS）仍低于30%。與單獨使用吉西他濱相比，輔助mFOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合卡培他濱已顯示出生存改善。然而，聯(lián)合方案明顯增加**，只有篩選出的患者才適合接受這些方案。盡管治療結果有所改善，但仍面臨輔助治療后高復發(fā)率的難題，因此迫切需要驗證準確的預測生物標志物，以更好地指導治療強度，為患者和臨床醫生提供預后信息。
胰 腺癌的DNA測序已確定了4種驅動(dòng)基因：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A，尤其是在90%以上的PDAC中發(fā)現KRAS外顯子12突變。這些腫瘤特異性DNA突變可以在大多數轉移性PDAC患者外周血的游離成分（循環(huán)腫瘤DNA[ctDNA]）中檢測到，從而可以無(wú)創(chuàng )地描述腫瘤分子特征。
Lee及其同事在前瞻性隊列研究中評估了KRAS ctDNA在可切除PDAC患者的預后作用。采用基于聚合酶鏈反應的SafeSeq分析，術(shù)前檢測ctDNA的敏感性為62%（在組織中37個(gè)KRAS突變腫瘤中有23個(gè)ctDNA陽(yáng)性）。與陰性患者相比，KRAS ctDNA陽(yáng)性患者的預后較差（無(wú)復發(fā)生存率[RFS]的危險比（HR）為4.1，P=0.002，OS的HR為4.1，P=0.015）。
盡管近年來(lái)ctDNA分析技術(shù)取得了重要進(jìn)展，但術(shù)前局部實(shí)體瘤的ctDNA檢測仍在50%～70%，主要是由于腫瘤生物學(xué)的內在原因，而非缺乏技術(shù)敏感性。非脫落腫瘤、基質(zhì)微環(huán)境、血管化不良的腫瘤或血腦屏障等自然屏障是高比例患者未檢測到ctDNA的腫瘤相關(guān)的潛在原因之一。此外，早期PDAC的前瞻性試驗設計為當前的研究增加了一層復雜性：幾乎一半的患者在手術(shù)時(shí)因腫瘤不可手術(shù)而被排除在外，而三分之一的血液或組織樣本不足或不可用，在最初納入的112例患者中，只有42例可評估患者。準確的術(shù)前診斷，以及有效的樣本收集、儲存和分析方案，對于提高液體活檢在臨床試驗和常規臨床實(shí)踐中的應用能力至關(guān)重要。
更為重要的是術(shù)后ctDNA檢測的結果。所有ctDNA陽(yáng)性的患者最終復發(fā)（陽(yáng)性預測值為），而ctDNA陰性的患者復發(fā)風(fēng)險較低（陰性預測值為54%）。值得一提的是，22例術(shù)后ctDNA陰性的患者中也有10例復發(fā)，反映出胰 腺癌的侵襲性行為，高比例的患者在手術(shù)時(shí)最終會(huì )發(fā)生微轉移。
從液體活檢的所有潛在應用來(lái)看，檢測ctDNA中的體細胞突變作為微小殘留病灶（MRD）的替代物是目前探索性和前景的研究之一。然而，這種有價(jià)值的信息來(lái)源被大量非癌來(lái)源的游離DNA（cfDNA）稀釋?zhuān)鴆tDNA通常只占循環(huán)中總cfDNA的一小部分。在這項研究中，研究者使用SafeSeq技術(shù)來(lái)檢測KRAS熱點(diǎn)突變。這項技術(shù)使用了獨特的分子條形碼附著(zhù)于DNA片段上，提高了對＜0.1%的敏感性，并減少了大規模PCR測序中的錯誤導致的假陽(yáng)性結果。
這些結果表明術(shù)后ctDNA分析可以作為MRD的生物標志物，不僅可以識別高復發(fā)風(fēng)險的患者，而且可以指導臨床試驗，為可檢測ctDNA的患者評估術(shù)后的強化治療。基于這一目的，研究者設計了第一個(gè)前瞻性臨床試驗，探討了術(shù)后ctDNA評估指導局部PDAC輔助化療的效果。患者被隨機分為兩組：A組（對照組）接受標準化療，B組（ctDNA知情組）根據ctDNA結果治療。ctDNA陽(yáng)性患者接受升級化療策略，而ctDNA陰性患者則接受降級治療策略。在其他局部實(shí)體腫瘤中也進(jìn)行了研究，評估ctDNA的臨床影響，以指導輔助治療策略。ctDNA還有助于輔助臨床試驗的設計，提供使用靶向治療的機會(huì )，甚至基于檢測到的可用突變或高M(jìn)SI的腫瘤使用免疫療法。此外，分子轉移性疾病的新概念（指在沒(méi)有影像學(xué)復發(fā)的輔助全身治療的情況下持續檢測ctDNA陽(yáng)性）是創(chuàng )新性的，為檢測微小分子轉移病灶打開(kāi)了一扇機會(huì )之窗。
Lee等為液體活檢監測MRD的臨床應用提供了更多的證據。然而，真正的應用于臨床實(shí)踐還需建立在前瞻性臨床研究基礎上的有力證據。目前正在進(jìn)行的ctDNA指導輔助治療的前瞻性臨床試驗正在等待結果，有望改變癌癥的治療方式。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
