資本市場(chǎng)已經(jīng)過(guò)熱，藥企糾結于定位和預期、投入與回報。差異化定位才是創(chuàng )新藥的出路。

       新修訂的《藥品管理法》于8月26日經(jīng)全國人大常委會(huì )審批通過(guò)，其中一大亮點(diǎn)就是鼓勵藥品創(chuàng )新，加快新藥上市。包括優(yōu)化審評流程，提高審評效率，將此前實(shí)施多年的臨床試驗審批制，改為默示許可制。

       與《藥品管理法》修訂案出臺幾乎同時(shí)，大批國內藥企的代表出席了8月25-26日在連云港市舉辦的2019全國醫藥工業(yè)信息年會(huì )，“創(chuàng )新藥”也正是與會(huì )的藥企老總和醫藥專(zhuān)家們的熱點(diǎn)話(huà)題。

       關(guān)于創(chuàng )新藥，政策與市場(chǎng)的互動(dòng)連接從未如此緊密。從政府角度，面對老齡化加速及慢病、癌癥高發(fā)，巨大的市場(chǎng)需求已經(jīng)對中國醫藥市場(chǎng)的創(chuàng )新供給形成倒逼壓力；從企業(yè)角度，面對去年以來(lái)頻頻發(fā)力的“4+7”藥品帶量集中采購試點(diǎn)、國家醫保目錄動(dòng)態(tài)調整等新政，以往靠低含金量的仿制藥、輔助用藥爭奪市場(chǎng)規模，以藥品回扣換取市場(chǎng)份額的策略受到嚴重擠壓，如今已到了不創(chuàng )新難以生存的地步。

       何為創(chuàng )新藥？依照相關(guān)法規，創(chuàng )新藥分為六類(lèi)，第一類(lèi)是指未在國內外上市銷(xiāo)售的藥品，可謂是“從零到一”的藥品；其余五類(lèi)，則是在已有藥品基礎上，改變給藥途徑、劑型等的藥品。當下大批國產(chǎn)藥企競相研發(fā)上市的，多是指一類(lèi)創(chuàng )新藥。

       從審批角度視之，創(chuàng )新藥從研發(fā)到上市須經(jīng)三關(guān)：一是新藥注冊，審核其藥理、毒理數據，經(jīng)注冊方能進(jìn)入臨床試驗；二是臨床試驗，普遍須經(jīng)三期；三是上市審批，其后才能生產(chǎn)銷(xiāo)售。

       在中國，創(chuàng )新藥長(cháng)期停留于概念層面，本土藥企研發(fā)投入薄弱，技術(shù)能力不強；國外新藥獲批入境銷(xiāo)售的步伐緩慢，對國產(chǎn)藥品長(cháng)期形成不了競爭壓力。這一形勢在2018年發(fā)生逆轉，當年，兩款進(jìn)口PD-1抗癌免疫藥相繼獲批上市，其審批速度前所未有。國內多家藥企紛紛提交抗癌免疫藥上市申請，唯恐落于人后。2018年一年，中國共受理一類(lèi)創(chuàng )新藥的注冊申請264個(gè)，較2017年增長(cháng)了21%。藥物適應癥主要集中在腫瘤、內分泌和消化系統領(lǐng)域。

       政策之手與市場(chǎng)之手雙雙發(fā)力，創(chuàng )新藥已是當下大熱的名詞，業(yè)界更是歡呼中國創(chuàng )新藥的黃金時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。然而在25日舉行的全國醫藥工業(yè)信息年會(huì )上，與會(huì )藥企老總們的心情并不輕松，甚至有“不創(chuàng )新是等死，創(chuàng )新會(huì )早死”之議。

       對藥企老總而言，創(chuàng )新藥的背后，是耗時(shí)長(cháng)久、耗資巨大的研發(fā)，是市場(chǎng)定位的艱難抉擇，也是對未來(lái)市場(chǎng)銷(xiāo)售回報預期的無(wú)窮無(wú)盡的焦慮。對投資者而言，盡管號稱(chēng)“錢(qián)不是問(wèn)題”，但當下中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)估值過(guò)高、泡沫增大已是顯而易見(jiàn)的常識，驟然而來(lái)的黃金時(shí)代也有可能驟然消退。

       仿制到創(chuàng )新的艱辛

       1990年，江蘇省東北部，一家默默無(wú)名的藥廠(chǎng)——連云港制藥廠(chǎng)，迎來(lái)了一位名叫孫飄揚的掌舵人。

       在此之前，國內藥企都是靠仿制來(lái)滿(mǎn)足臨床需求。除了青蒿素的研發(fā)之外，能在國際上叫上名號的中國創(chuàng )新藥寥寥無(wú)幾。孫飄揚接手的這家藥廠(chǎng)也不例外，幾乎全靠紅藥水、抗生素勉強維持運營(yíng)，技術(shù)含量低下，市場(chǎng)競爭激烈。

       在遍地仿制淘金的時(shí)代背景下，孫飄揚卻做了一個(gè)另類(lèi)和激進(jìn)的決定，用制藥廠(chǎng)幾乎一年的收入買(mǎi)下了中國醫科院藥研所開(kāi)發(fā)的抗癌新藥異環(huán)磷酰胺的專(zhuān)利權，又相繼在連云港、上海設立研發(fā)中心。

       誰(shuí)也不曾想到，這家不起眼的小工廠(chǎng)，日后憑借五個(gè)一類(lèi)新藥的成績(jì)，成為研發(fā)投入的國產(chǎn)藥企。如今，連云港制藥廠(chǎng)早已轉制更名為恒瑞醫藥，是中國醫藥股的“市值一哥”。而孫飄揚本人自2016年以來(lái)，連續三年蟬聯(lián)全國醫藥領(lǐng)域首富。

       創(chuàng )新藥的研發(fā)，無(wú)疑促進(jìn)了恒瑞的成功。在這之后，眾多藥企意識到創(chuàng )新的重要性，紛紛加大研發(fā)投入，試圖品嘗創(chuàng )新帶來(lái)的甜頭。截至2018年1月，全球新藥研發(fā)的醫藥企業(yè)共4134家，中國擁有的新藥研發(fā)企業(yè)達206家，占5%，與加拿大并列第三。

       然而，中國創(chuàng )新藥的歷程異常艱辛。2000年以來(lái)，國內的創(chuàng )新環(huán)境并不寬松。中國抗體制藥有限公司董事長(cháng)梁瑞安講述，“當時(shí)，拿到第一個(gè)批件的時(shí)候特別困難，我們做的靶點(diǎn)是全新的，沒(méi)有人碰到過(guò)這些靶點(diǎn)。藥監局不認可，醫院也不愿去做。”

       直到2015年，創(chuàng )新藥才迎來(lái)真正發(fā)展的元年。興業(yè)證券行業(yè)報告指出，臨床數據自查等一系列藥品審評注冊改革拉開(kāi)了新藥研發(fā)轉折的序幕，仿制藥一致性評價(jià)、化藥注冊分類(lèi)改革、上市許可人制度試點(diǎn)等一系列重磅政策接踵而至。 這些政策的出發(fā)點(diǎn)是與國際接軌，鼓勵創(chuàng )新。

       而一次性評價(jià)、4+7帶量采購政策出臺后，更使仿制藥經(jīng)歷了轉型的陣痛。藥企開(kāi)始意識到，仿制藥時(shí)代已逐步走向末路，創(chuàng )新藥或許才是未來(lái)市場(chǎng)的殺手锏。

       “原先，大家討論的焦點(diǎn)是怎么做到銷(xiāo)售模式革新，把自己普遍的產(chǎn)品差異化賣(mài)好。現在大家都在討論創(chuàng )新，都在討論產(chǎn)品線(xiàn)。”也就在近三年，人福醫藥集團股份公司董事長(cháng)王學(xué)海明顯感受到，醫藥企業(yè)必須要創(chuàng )新，做差異化的產(chǎn)品。要么提升質(zhì)量，要么控制成本，從而提高競爭力。

       創(chuàng )新藥扎堆之后

       一個(gè)個(gè)藥企開(kāi)始“造富”神話(huà)，一個(gè)個(gè)創(chuàng )新藥也踏上了“封神”之路。

       八點(diǎn)健聞從全國醫藥工業(yè)信息年會(huì )上了解到，2007年-2019上半年，申報創(chuàng )新藥臨床試驗或生產(chǎn)的國內企業(yè)達700家，創(chuàng )新藥品種數百個(gè)。與此同時(shí)，國產(chǎn)創(chuàng )新藥市場(chǎng)容量也在不斷擴大。近6年，創(chuàng )新藥復合增長(cháng)率高達27%。2018年，創(chuàng )新藥國內銷(xiāo)售總額超過(guò)110億元。

       創(chuàng )新藥市場(chǎng)的資本同樣火熱。自2015年以來(lái)，以百濟神州、華領(lǐng)醫藥為代表的幾十家本土創(chuàng )新型新藥研發(fā)公司先后宣布了大筆融資，主要集中在A(yíng)輪到C輪之間，金額均達到了億元人民幣以上。

       而在今年6月，豪森藥業(yè)正式登陸港交所。開(kāi)盤(pán)當天，曾上漲至21.20港元/股，市值逾千億港元。8月12日，微芯生物成功上市，當日市值達400億元。

       “國家一年就批準了10個(gè)國產(chǎn)的一類(lèi)新藥，說(shuō)明新藥研發(fā)能力確實(shí)有了顯著(zhù)的提高，越來(lái)越多的企業(yè)主動(dòng)參與新藥研發(fā)。”但是，中國科學(xué)院院士陳凱先也指出，當前我們的創(chuàng )新還處于“me-too”（藥效和安全性相似的藥），“me-better”（更好的新藥）的層次，從模仿創(chuàng )新階段走向“first-class”（首創(chuàng )藥物），還有一定距離。企業(yè)并跑的同時(shí)，要有一部分領(lǐng)跑。

       創(chuàng )新藥扎堆之后，弊端也在逐步顯現——市場(chǎng)競爭異常激烈。

       以PD-1為例，作為一種廣譜抗腫瘤療法，吸引了國內外眾多藥企入局。截至目前，國內共有5個(gè)PD-1藥物獲批上市，其中兩個(gè)進(jìn)口，三個(gè)國產(chǎn)。整個(gè)PD-1行業(yè)競爭進(jìn)入新一輪的白熱化階段，廠(chǎng)商之間的價(jià)格戰也在打響。今年2月份，君實(shí)公布了“拓益”的售價(jià)，一度拉低行業(yè)的平均定價(jià)水平。按照年治療費用來(lái)計算，同一適應證的Keytruda（帕博利珠單抗，默沙東生產(chǎn)）年治療費用約60萬(wàn)元（平均體重60kg計），拓益的價(jià)格是18.72萬(wàn)元，不及K藥的1/3。

       “即使一個(gè)PD-1抑制劑（抗腫瘤免疫藥），都有20家企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究。但最后真正能占據市場(chǎng)的，估計也就是前5家。那后面的企業(yè)還能不能獲益？”國家藥監局藥品注冊管理司生物制品處處長(cháng)張輝提出了質(zhì)疑。

       資本方同樣表示了擔憂(yōu)。杏澤資本創(chuàng )新合伙人強靜認為，產(chǎn)能的投入需要更理性地去判斷，尤其很多企業(yè)做的“me-too”產(chǎn)品，主要集中在PD-1、PD-L1幾個(gè)靶點(diǎn)上。往往一個(gè)產(chǎn)品出來(lái)，有上百家企業(yè)跟隨。“真正把這些產(chǎn)能釋放后，是不是市場(chǎng)有這個(gè)需求？”

       “做CAR-T、PD-L1（抗腫瘤免疫制劑）方面的企業(yè)非常多。”匯富資本的合伙人申文求的擔心在于，如果產(chǎn)品質(zhì)量達不到國外的要求，最終企業(yè)之間又去血淋淋地在國內拼價(jià)格，就很麻煩。

       高特佳投資集團主管合伙人胡雪峰認為，單抗、PD-1、PD-L1、CAR-T都是前段時(shí)間的熱點(diǎn)，所有人都在追這個(gè)熱點(diǎn)，資本也非常火，泡沫是必然的。每位創(chuàng )業(yè)者都對自己的東西有所保留，都覺(jué)得自己的能力好，剛成立幾個(gè)月甚至是半年左右的企業(yè)動(dòng)輒就估值幾億、甚至幾十億美元，確實(shí)有點(diǎn)太高了。所以，無(wú)論是投資也好，創(chuàng )業(yè)也好，要保持一定的冷靜、理智，對自己有正確的評價(jià)和認識。

       不創(chuàng )新是等死，創(chuàng )新可能會(huì )早死

       一窩蜂去研發(fā)創(chuàng )新藥，在藥企老板看來(lái)，頗屬無(wú)奈之舉。

       “有些事情是不得不做。”沈陽(yáng)三生制藥有限責任公司董事長(cháng)婁競說(shuō)，業(yè)界都知道單抗看靶點(diǎn),雙抗看平臺。目前，已經(jīng)有很多雙抗（雙特異性抗體）的研發(fā)平臺，婁競表示自己知道的就有30多個(gè)。很多企業(yè)沒(méi)有平臺，也沒(méi)有技術(shù)，但又不能不去研究。于是就跟風(fēng)做一些研發(fā)，可能靶點(diǎn)是一樣的，但對應的靶蛋白不一樣，這也算新藥，也算創(chuàng )新。但本質(zhì)上，仍舊是仿制。“因為這個(gè)是熱點(diǎn)，別人有的，我們必須要有。”

       抗體和靶點(diǎn)研究過(guò)于集中，在和鉑醫藥有限責任公司董事長(cháng)王勁松看來(lái)，這是行業(yè)發(fā)展不可避免的。“正因為靶點(diǎn)比較成熟，大家可以避免漫長(cháng)、不確定性的因素，了解到市場(chǎng)的需求在哪里。這有利于之后整個(gè)抗體行業(yè)在靶點(diǎn)選擇、立項方面做調整，進(jìn)入越來(lái)越優(yōu)化的資源調配和靶點(diǎn)選擇階段。”

       “不創(chuàng )新是等死，創(chuàng )新可能會(huì )早死。”陳凱先說(shuō)，這在業(yè)界已經(jīng)是一個(gè)普遍的說(shuō)法。但他認為，有一批企業(yè)確實(shí)把創(chuàng )新這條路基本走通了。“我們也看到，在今天的政策環(huán)境下，如果不創(chuàng )新，可能真的是沒(méi)有出路。”

       實(shí)際上，研發(fā)創(chuàng )新藥風(fēng)險高、周期長(cháng)、燒錢(qián)快，藥企老板們心知肚明。研發(fā)一個(gè)仿制藥要3-5年，研發(fā)一個(gè)新藥要10-15年。2018年，恒瑞醫藥研發(fā)人數3100人，研發(fā)支出高達26.7億元。恒瑞藥業(yè)每年投入的科研經(jīng)費達到了企業(yè)營(yíng)收的8%-10%。

       申萬(wàn)宏源研究首席分析師閆天一接觸過(guò)一個(gè)公司，測算二期和一期臨床的項目后，每年大概需要10億元左右的研發(fā)投入。3年之后，研發(fā)費用會(huì )達到將近20億元。“對于企業(yè)而言，資金壓力巨大。尤其是很多項目同時(shí)進(jìn)入了三期臨床，沒(méi)有足夠的資本，前期的投入就會(huì )浪費掉。”

       投資回報率則是另一個(gè)現實(shí)困境。“創(chuàng )新藥的研發(fā)成本增長(cháng)很快，如果研發(fā)總成本在2-3億元之間的話(huà)，峰值銷(xiāo)售不到5億元，投資回報率大概是10%左右，這個(gè)回報率只能勉強覆蓋掉資金成本。如果銷(xiāo)售額在10億元以上，回報率勉強可以達到16%左右。”

       德勤會(huì )計師事務(wù)所2017年對全球12家大型制藥企業(yè)的持續追蹤結果顯示，制藥巨頭們的藥物研發(fā)投資回報率已從2010年的10.1%下降至2017年的3.2%。因此，新藥研發(fā)付出的經(jīng)濟成本越來(lái)越高。

       正因為如此，辰欣科技集團有限公司董事長(cháng)杜振新的觀(guān)點(diǎn)偏向于理性，“很多企業(yè)是以仿制藥為主，轉型去做新藥研發(fā)，是需要有足夠的利潤支撐。而且，選擇的路徑要正確，如果運氣不好，投了很多創(chuàng )新藥，結果都流產(chǎn)了，損失會(huì )非常大。”

       在創(chuàng )新賽道過(guò)熱和擁擠的情況下，中國抗體制藥有限公司董事長(cháng)梁瑞安認為，資本仍舊青睞創(chuàng )新藥，融資已經(jīng)不是挑戰。“一開(kāi)始，我們就有刻意尋求差異化。由于選擇的是全新的靶點(diǎn)，隨之而來(lái)的風(fēng)險就是臨床是否能成功。此外，尋找一些新的靶點(diǎn)，并不是很容易的事。”

       藥企老總們還在憂(yōu)慮什么

       令藥企老總們頭疼的，還不僅限于上文提及的這些問(wèn)題。

       “所有的董事長(cháng)都會(huì )有同樣的感受，就是支付從哪兒來(lái)？”基石藥業(yè)（蘇州）有限公司董事長(cháng)江寧軍列了一個(gè)數據，比如肝癌、肺癌患者，每個(gè)人需要支付5萬(wàn)美元，500個(gè)病人的話(huà)，就是2500～3000萬(wàn)美元的支出。這樣的創(chuàng )新藥走向市場(chǎng)，沒(méi)人幫你買(mǎi)單，會(huì )是一個(gè)很大的挑戰。

       對于諾誠健華聯(lián)合董事長(cháng)崔霽松而言，目前面臨兩大挑戰，一個(gè)是藥品定價(jià)問(wèn)題。在仿制藥大國里，新藥價(jià)格過(guò)高，大家不適應；價(jià)格過(guò)低，企業(yè)難以盈利。另一個(gè)則是如何國際化，“這個(gè)藥不僅在中國賣(mài)，還要走向國際。那么，在國際上怎么競爭？是留給企業(yè)的難題。”

       這一問(wèn)題，同樣是成都海創(chuàng )藥業(yè)有限公司董事長(cháng)陳元偉最苦惱的。“我們的新藥已經(jīng)在美國FDA開(kāi)展臨床三期。對于我們來(lái)說(shuō)，把產(chǎn)品賣(mài)到美國去，資金和銷(xiāo)售的問(wèn)題，都會(huì )是下一步的挑戰。”

       之所以選擇在美國開(kāi)展臨床研究，陳元偉解釋?zhuān)诿绹热缯f(shuō)使用阿比特農（治療前列腺癌的一種藥）這類(lèi)仿制藥，病人每個(gè)月花費約3000美元，一年的花費是4萬(wàn)美元。國內也批準了阿比特農，每個(gè)病人一年的費用大概是6～7萬(wàn)元人民幣，中間有4～5倍的差價(jià)。而中美在臨床、人工上的研發(fā)費用差不多。

       縱然難點(diǎn)重重，但魯南制藥集團股份有限公司董事長(cháng)張貴民對于創(chuàng )新堅定不移，“未來(lái)三到五年，一定是創(chuàng )新為王、剩（勝）者為王。”在他看來(lái)，這幾年，無(wú)論是產(chǎn)品創(chuàng )新、市場(chǎng)創(chuàng )新、服務(wù)創(chuàng )新，只要在一個(gè)點(diǎn)上實(shí)現創(chuàng )新的話(huà)，是能在這個(gè)市場(chǎng)上活下來(lái)的，這個(gè)“剩”就是剩下的剩。如果5年之后，還能在這里開(kāi)會(huì )，還能成為中國百強藥企，那這個(gè)“剩”，就是勝利的勝。“得先站在這里，然后保持一個(gè)勝利的姿態(tài)。”

       差異化定位才是創(chuàng )新的出路

       賽道過(guò)熱，如何去做差異化產(chǎn)品？這幾乎是此次全國醫藥工業(yè)信息年會(huì )上，大家都在思考的一個(gè)問(wèn)題。

       在選擇賽道的時(shí)候，梁瑞安沒(méi)有選擇擁擠的PD-1，而是選擇了相對沒(méi)那么擁擠的免疫系統性疾病。“很多時(shí)候，臨床部門(mén)和醫生之間會(huì )溝通哪一個(gè)適應征是有市場(chǎng)需求的，而且是比較精細的，我們才會(huì )選擇這個(gè)賽道。”

       “如果選擇的靶點(diǎn)一樣，比如同樣生產(chǎn)PD-1，那能不能和別人做得不一樣，這至關(guān)重要。”江寧軍還認為，國外的抗腫瘤藥物是根據當地的適應征來(lái)研發(fā)的。比如，美國的前列腺癌、胰 腺癌發(fā)病率高，中國雖然也有，但肝癌、胃癌、食管癌是國內人群更高發(fā)的癌癥。國內藥企在靶點(diǎn)選擇、分子篩選上，可以根據國內的情況而定。

       除了產(chǎn)品差異化之外，興業(yè)證券首席分析師徐佳熹認為，藥企轉型，不是只有創(chuàng )新這一條路可走。“國內有4千家藥企，不可能家家都去投創(chuàng )新藥。”

       一條路徑是首仿或劑型的創(chuàng )新。“這么多人去搞PD-1，有多少人去搞制劑？”在徐佳熹看來(lái)，特殊劑型、長(cháng)效劑型包括藥品器械，都是不錯的選擇，它們雖然不是單抗，看上去沒(méi)有那么閃亮，其實(shí)找對路子也能掙錢(qián)，投入還能稍微少一些。

       另一條路徑是，通過(guò)并購或者license in（授權新藥）的方式獲得重磅創(chuàng )新藥，類(lèi)似再鼎醫藥的模式。第三條路徑則是把仿制做好。“國際上每年評全球醫藥50強，恒瑞今年排第47位，是第一次進(jìn)入，正大天晴是第42位。印度太陽(yáng)制藥是完全以仿制為主，也排名第35位。中國仿制藥的市場(chǎng)這么大，如果把品種線(xiàn)做長(cháng)，或把有些品種做到國際化，也有出路，關(guān)鍵在于找差異化的定位。”

       杜振新認為，未來(lái)藥企會(huì )分化成三類(lèi)，一類(lèi)是由仿制到創(chuàng )新，一類(lèi)就做純粹的仿制藥 ，還有一類(lèi)既不做創(chuàng )新藥，也不做仿制藥，憑借大產(chǎn)能成為代工廠(chǎng)，相當于家電行業(yè)的富士康。“以后就是創(chuàng )新、仿制和代工廠(chǎng)三個(gè)趨勢。”