1、雜質(zhì)之關(guān)鍵知識點(diǎn)

       雜質(zhì)定義

       按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》定義，原料藥中所含的雜質(zhì)是指任何影響藥物純度的物質(zhì)，是藥物中存在的無(wú)治療作用、或影響藥物的穩定性和療效、甚至對人體健康有害的物質(zhì)，從其化學(xué)結構來(lái)分析是與原料藥存在差異的某種成分。簡(jiǎn)言之，它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質(zhì)。

       雜質(zhì)的分類(lèi)

       按其理化性質(zhì)一般分3類(lèi)：

       有機雜質(zhì)（主要為工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)）、無(wú)機雜質(zhì)（反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無(wú)機鹽、助濾劑、活性炭等）及殘留溶劑（原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機溶劑）。

       按照其來(lái)源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應物及試劑中混入的雜質(zhì)等。

       按照其**分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為**雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。

       雜質(zhì)分析方法及驗證

       分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結果的專(zhuān)屬性與準確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。

       而方法驗證應參照相關(guān)的技術(shù)指導原則進(jìn)行，重點(diǎn)在于專(zhuān)屬性和靈敏度的驗證。專(zhuān)屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準確測定出被測雜質(zhì)的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標，所用分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標準中對雜質(zhì)限度的要求，檢測限不得大于該雜質(zhì)的報告限度。

       PS：強降解試驗對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩定性及降解途徑等重要信息，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。

       雜質(zhì)限度的制訂

       在制訂質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度時(shí)，安全性為首要考慮內容，尤其對于有藥理活性或**的雜質(zhì)；其次應考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng)；還要考慮藥品本身的穩定性。

       可根據穩定性數據、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測結果來(lái)預測正式生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的雜質(zhì)概況。當雜質(zhì)有特殊的藥理活性或**時(shí)，分析方法的定量限及檢出限應與該雜質(zhì)的控制限度相適應。設定的雜質(zhì)限度不能高于安全性數據所能支持的水平，同時(shí)也要與生產(chǎn)的可行性及分析能力相一致。在確保產(chǎn)品安全的前提下，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規模以上產(chǎn)品的實(shí)測情況，考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況的誤差及產(chǎn)品的穩定性，往往對限度做適當放寬。如果各批次間的雜質(zhì)含量相差很大，則應以生產(chǎn)工藝穩定后的產(chǎn)品為依據，確定雜質(zhì)限度。

       創(chuàng )新藥關(guān)于有機雜質(zhì)的限度確定

       由于在創(chuàng )新藥物的研究過(guò)程中，需通過(guò)一系列的藥理毒理及臨床研究來(lái)驗證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身會(huì )包含一定種類(lèi)與數量的雜質(zhì)，所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了原料藥或制劑常規要求（見(jiàn)下表）的質(zhì)控限度，仍可認為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過(guò)了安全性的驗證。

       表1. 制劑的雜質(zhì)限度

       表2. 原料藥的雜質(zhì)限度

       在此前提之下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內，那么根據試驗樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認為是合理的。同時(shí)，對上市后產(chǎn)品須進(jìn)行新增不良反應的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)有關(guān)，則應分析原因，設法降低雜質(zhì)含量，這樣制訂出來(lái)的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。對于用于某些適應癥的藥物，可以根據用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權衡等，對雜質(zhì)的限度做適當的調整。當研究證明某些藥物中的雜質(zhì)與不良反應有關(guān)，則應在制訂該雜質(zhì)的限度時(shí)引起重視，并適當提高限度要求。反之，雜質(zhì)的限度可適當放寬。雜質(zhì)含量限度決策分析見(jiàn)下圖。

       圖1. 雜質(zhì)限度分析決策樹(shù)

       臨床研究申請與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究

       申臨床時(shí)，雜質(zhì)研究工作可從以下幾方面考慮。1）安全性，在申報臨床研究前，根據安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研究用藥品是安全的。2）同時(shí)，在臨床研究期間對雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。3）對于創(chuàng )新藥物，雜質(zhì)限度的最終確定需根據臨床研究結果進(jìn)行綜合權衡。故在申報創(chuàng )新藥物臨床研究時(shí)，可對雜質(zhì)的限度做一個(gè)初步的規定。

       臨床研究結束后，應將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細比較，如因生產(chǎn)規模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)的含量超出原有的限度時(shí)，正常按照雜質(zhì)限度進(jìn)行決策分析即可。

       2、雜質(zhì)之知識點(diǎn)問(wèn)與答

       雜質(zhì)研究應有的邏輯是什么？

       基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動(dòng)思維模式，以“質(zhì)量源于設計”的觀(guān)點(diǎn)，從雜質(zhì)來(lái)源入手，從制備工藝、化學(xué)結構、處方組成的分析出發(fā)，評估、預測產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，輔以適當的強制降解、對照物質(zhì)的加入等驗證的手段，考證建立的分析方法是否能夠將它們逐一檢出，并進(jìn)行相應的方法學(xué)驗證工作；相比之下，傳統的雜質(zhì)研究是一種“以終為始”的被動(dòng)行為和逆向思維模式，從雜質(zhì)分析的結果出發(fā)，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來(lái)源情況，而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質(zhì)，故容易出現雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。

       常說(shuō)的“雜質(zhì)譜”包含哪些內容？

       雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源及結構等信息。通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類(lèi)、含量、來(lái)源和結構等）；有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認；跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；結合規模化生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

       雜質(zhì)分析方法的驗證應具備怎樣的基本條件？

       簡(jiǎn)而言之為，針對性和全面性！雜質(zhì)的微量性和復雜性，使得檢測方法的專(zhuān)屬性、靈敏度和準確度十分關(guān)鍵。雜質(zhì)分析方法的對象是各個(gè)潛在的雜質(zhì)，因此，其分析方法的驗證需要根據不同雜質(zhì)的特點(diǎn)綜合設計驗證方案，進(jìn)行有針對性的規范驗證。

       雜質(zhì)控制僅在“質(zhì)量控制”模塊嗎？

       CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現在CMC的各個(gè)環(huán)節，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊，如制劑學(xué)科的原輔料控制。實(shí)際上這正是源頭控制、過(guò)程控制與終點(diǎn)控制相結合的雜質(zhì)控制理念的體現，在研發(fā)工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實(shí)施。

       雜質(zhì)研究中的“對比研究”是什么？

       對比研究是橋接上市藥物安全有效性信息的基礎，獲取上市產(chǎn)品雜質(zhì)信息的重要途徑，而且通過(guò)“類(lèi)比思維”還可以減少研發(fā)工作的疏漏和復雜性。如BP收載了克林霉素磷酸酯的5種雜質(zhì)的化學(xué)結構，**相差幾個(gè)數量級，國內產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與原研廠(chǎng)不同（無(wú)菌灌裝），多經(jīng)過(guò)了劇烈的終端滅菌過(guò)程，而主藥水溶液高溫不穩定，雜質(zhì)總量與原研廠(chǎng)產(chǎn)品相比同樣較高，但具體為何種雜質(zhì)，**如何，與原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品雜質(zhì)是否相同，未進(jìn)行此方面對比研究，很難橋接上市產(chǎn)品的安全性信息，加之未進(jìn)行臨床試驗或動(dòng)物安全性試驗直接上市，其安全性風(fēng)險極高。

       創(chuàng )新藥如何確定雜質(zhì)限度？

       創(chuàng )新藥雜質(zhì)限度的確定需要綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結果綜合判定，除了用含有一定量雜質(zhì)的樣品進(jìn)行毒理試驗外，也可以直接采用該雜質(zhì)進(jìn)行相應的毒理試驗，為雜質(zhì)限度的確定提供安全性方面的依據，這對于含可能具有遺傳**結構單元的雜質(zhì)是必須的，通過(guò)體外點(diǎn)突變和染色體畸變試驗進(jìn)行安全性考查，如果出現陽(yáng)性結果，需通過(guò)優(yōu)化工藝過(guò)程，消除其生成，否則，需在質(zhì)量標準中嚴格控制。如果某已知雜質(zhì)的**在相關(guān)的文獻上已有詳細記載，也可作為雜質(zhì)限度確定的依據之一。

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