阿 片類(lèi)藥物是從罌 粟中提取的生物堿及其體內外衍生物，是治療中度至重度疼痛最有效的藥物, 并且已被世界衛生組織認可用于癌癥疼痛的常規治療。然而，這類(lèi)藥物的成癮性可導致嚴重的濫用，從某種角度來(lái)看，它們成了“合法的毒品”。
盡管如此，由于難以開(kāi)發(fā)出合適的安全替代品，阿 片類(lèi)藥物在醫療中仍不可或缺，因而科學(xué)家們轉向尋找減少現有藥物成癮性的方法。
近日，來(lái)自美國斯克里普斯研究學(xué)院的研究人員通過(guò)居住在土壤中以細菌為食的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)（下稱(chēng)線(xiàn)蟲(chóng)）發(fā)現了一種阿 片受體可作為提高阿 片類(lèi)藥物安全性的有效靶點(diǎn)。該受體是一種屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptors，GPCR）家族的保守的孤兒受體，作為阿 片類(lèi)物質(zhì)誘導信號傳導抑制劑，它可以使小鼠對阿 類(lèi)藥物副作用的敏感度降低。相關(guān)研究成果于8月15日發(fā)表在 Science 上[1]。
GPCR是一大類(lèi)膜蛋白受體的統稱(chēng)，通過(guò)激素和神經(jīng)遞質(zhì)介導感官知覺(jué)和細胞通訊，在各種疾病中發(fā)揮作用，是藥物的主要靶點(diǎn)。然而，目前許多關(guān)于GPCR組織和功能的關(guān)鍵問(wèn)題尚未弄清。其中，對GPCR信號的理解不足阻礙了藥物以安全有效的方式進(jìn)行靶向治療。作用于μ-阿 片受體（μ-opioid receptor , MOR）的阿 類(lèi)鎮痛劑就是很好的例子。這類(lèi)藥物具有極好的鎮痛療效但卻伴隨著(zhù)成癮性等嚴重的副作用。
為了研究MOR信號，研究人員對線(xiàn)蟲(chóng)進(jìn)行了基因改造，使其在整個(gè)神經(jīng)系統中表達哺乳動(dòng)物的MOR。
之所以選擇線(xiàn)蟲(chóng)，是因為已有研究證明 GPCR信號在哺乳動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物間高度保守，此外，線(xiàn)蟲(chóng)也有一個(gè)控制進(jìn)食行為和對有害刺激反應的阿 片系統，是一種在基因方面易于調控的阿 片類(lèi)藥物無(wú)脊椎動(dòng)物模型。
接著(zhù)，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)轉基因線(xiàn)蟲(chóng)平臺并計劃通過(guò)正向遺傳學(xué)篩選識別影響對阿 片類(lèi)藥物具有行為敏感性的基因。具體來(lái)說(shuō)，他們誘變了約2500條MOR轉基因線(xiàn)蟲(chóng)，對60萬(wàn)左右的后代進(jìn)行了評估，并鑒定了大約900條對阿 片類(lèi)藥物（嗎 啡和芬 太尼）均具有異常敏感性的突變個(gè)體。
對這些異常敏感的突變個(gè)體著(zhù)重研究后，研究人員找到了一個(gè)名為FRPR-13的未被研究過(guò)的孤兒GPCR。
系統發(fā)育分析顯示，FRPR-13屬于線(xiàn)蟲(chóng)中一個(gè)大的神經(jīng)肽受體群，類(lèi)似于兩個(gè)哺乳動(dòng)物孤兒GPCRs——GPR139 和 GPR142 。
鑒于對FRPR-13知之甚少，且先前沒(méi)有證明過(guò)GPR139/142與阿 片信號之間的聯(lián)系，研究人員進(jìn)一步探討了這些受體的功能。他們重點(diǎn)關(guān)注了GPR139，因為它在中樞神經(jīng)系統中表達，而GPR142主要在外圍表達，結果發(fā)現GPR139可以抑制MOR信號傳導。
接著(zhù)，研究人員采用了小鼠模型來(lái)探討這一基因和蛋白質(zhì)在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統中的作用。
他們首先觀(guān)察到，在與阿 片類(lèi)藥物作用于獎賞、鎮痛和戒斷的相關(guān)腦區，尤其是內側韁核和藍斑中的一些神經(jīng)元群體中，GPR139與MOR廣泛共表達。
隨后，為了測試GPR139在阿 片類(lèi)藥物調節中的作用，他們敲除了小鼠Gpr139基因以阻止GPR139蛋白生成。實(shí)驗結果顯示，GPR139缺失增強了阿 片類(lèi)藥物（嗎 啡）抑制神經(jīng)元放電的能力——MOR水平下降了。這在Gpr139敲除小鼠中表現為鎮痛作用顯著(zhù)增強。
此外，值得關(guān)注的是，終止長(cháng)期嗎 啡給藥時(shí)，Gpr139 基因敲除小鼠的戒斷癥狀（腹瀉、跳躍、濕狗樣抖、爪震顫、后退、震顫和眼瞼下垂）比正常小鼠少。研究人員將這種差異歸因于大腦中藍斑部位神經(jīng)元放電率的變化。此前的研究表明，藍斑神經(jīng)元參與了戒斷信號的處理。
至此，研究人員證明了從線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現的新受體GPR139可以抑制MOR信號傳導，敲除該受體可以增強小鼠體內阿 片類(lèi)藥物的鎮痛療效并減少戒斷癥狀。
他們希望這項發(fā)現能為提高阿 片類(lèi)藥物的安全性帶來(lái)新思路，并且有朝一日，人們能更安全地使用阿 片類(lèi)藥物。
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