阿爾茨海默癥(AD)是一種正影響著(zhù)全球幾千萬(wàn)人的毀滅性神經(jīng)退行性疾病，確診后通常預期壽命為3-9年。從1910年首次被命名至今，針對AD的藥物研發(fā)噩耗連連，目前僅有的幾種藥物只能在一定程度上治療患者的認知問(wèn)題，還沒(méi)有藥物能夠延緩AD的進(jìn)展，更別說(shuō)治愈AD了。
大腦中β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）異常聚集，形成**斑塊是AD患者的一個(gè)主要特征。因此，一直以來(lái)，很多藥企致力于開(kāi)發(fā)靶向Aβ的藥物來(lái)治療AD，遺憾的是，這么多年過(guò)去了，這類(lèi)藥物中沒(méi)有一個(gè)挺過(guò)III期臨床。
事實(shí)上，盡管有無(wú)數的研究調查了Aβ的神經(jīng)生物學(xué)效應，但科學(xué)家們一直沒(méi)有解決兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：1）哪種形式的Aβ（Aβ有高聚、低聚之分，可溶、不可溶之分，最初以單分子或單體形式出現，然后聚集成二聚體或更大的鏈，最終形成斑塊）是人類(lèi)中主要的生物活性神經(jīng)毒素？2）具有神經(jīng)**的這類(lèi)Aβ是如何破壞神經(jīng)元功能的？
8月9日，發(fā)表在Science雜志上的一項研究中[1]，來(lái)自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機構的科學(xué)家們?yōu)橐陨蟽蓚€(gè)問(wèn)題提供了令人信服的答案。他們的論文揭示，可溶性的Aβ二聚體是主要的**蛋白，它們通過(guò)干擾谷氨酸轉運使神經(jīng)元處于過(guò)度活躍（hyperactivity，導致信號處理能力受損）狀態(tài)。
近年來(lái)，越來(lái)越多的證據表明，神經(jīng)元的異常活躍與致病密切相關(guān)。有團隊對患前驅AD的人(顯示出AD的早期癥狀)進(jìn)行功能性磁共振成像發(fā)現，聚集了大量Aβ的海馬體和新皮質(zhì)中神經(jīng)元過(guò)度活躍（這表明，神經(jīng)元過(guò)度活躍發(fā)生在A(yíng)D病程非常早期的階段——遠在患者失憶之前），而一些小鼠研究顯示，一種可溶形式的Aβ在神經(jīng)元的這種異常興奮發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
在這項新研究中，Benedikt Zott等進(jìn)一步證實(shí)，當可溶性人Aβ二聚體（分離自死于A(yíng)D的患者大腦新皮質(zhì)）被注射到海馬體后，神經(jīng)元隨后會(huì )變成過(guò)度活躍狀態(tài)，且在這些神經(jīng)元的突觸間隙中，谷氨酸濃度持續維持在較高水平。
谷氨酸是最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（神經(jīng)元利用這種化學(xué)物質(zhì)互相交流）之一，正常情況下，它們會(huì )被釋放到兩個(gè)神經(jīng)元的連接部位（即突觸中）以激活神經(jīng)元，但很快會(huì )被移除，方便傳遞下一個(gè)信號。不過(guò)，該研究發(fā)現，谷氨酸會(huì )在過(guò)度活躍的神經(jīng)元附近“待太久”從而導致病態(tài)的刺激，而這很可能就是AD患者學(xué)習和記憶受損的重要原因。進(jìn)一步分析顯示，是可溶性的Aβ二聚體阻斷了谷氨酸從突觸間隙中轉運出去。
基于這些發(fā)現，研究者們提出了一個(gè)的惡性循環(huán)，即，Aβ在聚集過(guò)程中形成了具有神經(jīng)**的可溶性Aβ二聚體（及低聚體），這些二聚體（及低聚體）通過(guò)阻斷神經(jīng)元對谷氨酸的再攝取反復激活神經(jīng)元，從而導致了神經(jīng)元過(guò)度活躍，并最終引發(fā)神經(jīng)退行性變（下圖）。
對AD來(lái)說(shuō)，及早發(fā)現和治療至關(guān)重要。那么，是否可以通過(guò)干預谷氨酸來(lái)抑制神經(jīng)元的這種過(guò)度興奮，進(jìn)而起到預防或早治療AD的作用呢？Science雜志在一篇觀(guān)點(diǎn)文章中對這一問(wèn)題進(jìn)行了討論。
文章作者、哈佛醫學(xué)院附屬布列根和婦女醫院的神經(jīng)疾病教授Dennis J. Selkoe博士指出，相比目前給中度晚期A(yíng)D患者使用谷氨酸拮抗劑memantine（該藥被用于減少AD晚期的異常行為，但作用有限，可能是因為其受體親和力較低），在早期癥狀階段使用更有效的谷氨酸拮抗劑可能顯示出更好的臨床效用。此外，可增加某些谷氨酸轉運體數量和功能活性的藥物（如ceftriaxone）也可能會(huì )減輕神經(jīng)元過(guò)度興奮及其帶來(lái)的危害。
此外，值得一提的是，Selkoe博士在文章最后強調，隨著(zhù)不斷有新成果幫助大家對AD發(fā)病機制的早期步驟有更好的理解，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界應繼續積極開(kāi)發(fā)靶向Aβ的藥物，而不是把注意力全部轉向非Aβ為基礎的AD干預。
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