江蘇恒瑞的甲磺酸阿帕替尼，作為國內為數不多的1類(lèi)新藥上市品種，上市至今可謂歷經(jīng)坎坷。在進(jìn)入市場(chǎng)后，即將迎來(lái)滿(mǎn)滿(mǎn)的收獲之時(shí)，誰(shuí)曾想，半路殺出的知識產(chǎn)權糾紛，險些將恒瑞置于尷尬當中。對此，江蘇恒瑞不僅解決了問(wèn)題，相關(guān)案件還被評為“2017年年度專(zhuān)利復審無(wú)效十大案件”。而就在大家認為該案件已塵埃落定之時(shí)，上海宣創(chuàng )繼續對無(wú)效結果進(jìn)行起訴，并于2019年6月由人民法院知識產(chǎn)權法庭開(kāi)庭審理，結果目前尚未公布，但本案過(guò)程中的博弈知識點(diǎn)，非常值得研究學(xué)習。

       1、甲磺酸阿帕替尼簡(jiǎn)介

       甲磺酸阿帕替尼，一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制VEGFR-2，適用于轉移性胃癌的治療，等；該品種最初由Advenchen Laboratories研發(fā)，江蘇恒瑞獲得該藥物在中國的研發(fā)許可。2006年江蘇恒瑞在中國提交IND申請（1.1類(lèi)化藥），并于2007年4月獲得臨床批件，同年5月，啟動(dòng)I期臨床；2014年10月，獲CFDA批準上市，用于治療轉移性胃癌，商品名為艾坦?；2018年12月，SHR-1210（PD-1）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線(xiàn)治療肝細胞癌的國際多中心3期臨床試驗與美國FDA進(jìn)行了溝通，該項研究即將在美國、歐洲和中國同步開(kāi)展。2018年，甲磺酸阿帕替尼片銷(xiāo)售量139.17萬(wàn)盒，同比上年增長(cháng)68.37%，并進(jìn)入國家和省級《基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，醫療機構的合計實(shí)際采購量17.41億元RMB。

       2、高歌猛進(jìn)時(shí)，上海宣創(chuàng )提出專(zhuān)利侵權

       正在甲磺酸阿帕替尼剛剛完成層層考驗，即將迎來(lái)全面收獲期之時(shí)，上海宣創(chuàng )生物科技有限公司以侵犯其擁有的ZL201510398190.1號專(zhuān)利權為由，將江蘇恒瑞訴至北京知識產(chǎn)權法院；此事在當時(shí)，業(yè)界頗為江蘇恒瑞捏了一把冷汗...

       上海宣創(chuàng )生物所擁有的專(zhuān)利，為“煙酰胺類(lèi)衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應用”，優(yōu)先權日為2014年7月8日，并于2016年4月27日獲得授權（專(zhuān)利號：ZL201510398190.1）。2016年10月27日，宣創(chuàng )生物公證購買(mǎi)了恒瑞醫藥生產(chǎn)的阿帕替尼，并委托上海醫藥工業(yè)研究院進(jìn)行晶型分析。2016年11月17日，上海醫藥工業(yè)研究院出具了晶型分析報告。報告顯示，上海醫藥工業(yè)研究院通過(guò)固態(tài)表征手段，得出恒瑞醫藥生產(chǎn)的阿帕替尼與宣創(chuàng )生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料藥晶型一致的結論。

       3、專(zhuān)利無(wú)效案重要時(shí)間點(diǎn)

       2017.3.16

       江蘇恒瑞收到北京知識產(chǎn)權法院相關(guān)法律文書(shū)，獲悉宣創(chuàng )生物起訴事宜

       2017.3.28

       江蘇恒瑞向國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利復審委員會(huì )提出針對ZL201510398190.1號專(zhuān)利權的無(wú)效宣告求

       2017.5.9

       本案合議組將請求人提交的上述補充意見(jiàn)陳述以及所附附件的副本全部轉送給專(zhuān)利權人，要求其在指定的期限內答復

       2017.5.11

       2017.6.9

       專(zhuān)利權人分兩次提交了意見(jiàn)陳述書(shū)

       2017.5.23

       2017.6.21

       本案合議組分別將專(zhuān)利權人提交的上述意見(jiàn)陳述書(shū)以及所附附件的副本全部轉送給請求人，要求其在指定的期限內答復

       2017.6.13

       專(zhuān)利復審委員會(huì )本案合議組向雙方當事人發(fā)出了口頭審理通知書(shū)，定于2017年7月12日舉行口頭審理

       2017.7.19

       請求人提交了庭后代理詞，強調了證據7和13可被接受的理由，以及權利要求1-10不具備新穎性和創(chuàng )造性的理由；專(zhuān)利權人提交了庭后代理詞，強調了本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)關(guān)于一水合物的公開(kāi)是充分的，且權利要求1-10得到了說(shuō)明書(shū)的支持，權利要求3-10可以享受優(yōu)先權，權利要求1-3、10具備新穎性，權利要求1-10具備創(chuàng )造性

       2017.7.27

       專(zhuān)利權人提交了關(guān)于其研發(fā)和專(zhuān)利保護狀況的情況說(shuō)明

       2017.8.23

       專(zhuān)利權人提交了補充意見(jiàn)陳述書(shū)

       2017.8.31

       專(zhuān)利復審委員會(huì )作出第33126號無(wú)效宣告請求決定書(shū)宣告該專(zhuān)利全部無(wú)效

       4、請求人提出的13+4條證據

       證據1：中國專(zhuān)利文獻CN104072413A，公開(kāi)日為2014年10月01日；

       證據2：“某院甲磺酸阿帕替尼臨床應用評價(jià)分析”，尹月等，《中國藥學(xué)雜志》，2016年12月第51卷第24期，第2139-2142頁(yè)；

       證據3：上海宣創(chuàng )生物科技有限公司向北京知識產(chǎn)權法院提交的民事起訴狀；

       證據4：上海醫藥工業(yè)研究院出具的《甲磺酸阿帕替尼晶型研究報告》，報告提交日期2016年11月17日；

       證據5：甲磺酸阿帕替尼片說(shuō)明書(shū)；

       證據6：中國專(zhuān)利文獻CN101676267A，公開(kāi)日為2010年03月24日；

       證據7：《甲磺酸阿帕替尼申報資料目錄》第二部分，藥學(xué)研究資料；

       證據8：本專(zhuān)利審查檔案；

       證據9：《晶型藥物》，呂揚、杜冠華主編，人民衛生出版社，2009年10月第1版，第24-29頁(yè)，92-96頁(yè)，137-139頁(yè)；

       證據10：《中華人民共和國藥典》（2005年版二部），國家藥典委員會(huì )編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年01月第1版，附錄第57-58、185頁(yè)；

       證據11：“藥物晶型及其質(zhì)量控制”，陳桂良等，《藥物分析雜志》，2012年第32卷第8期，第1503-1508、1485頁(yè)；

       證據12：《有機化學(xué)實(shí)驗》，蔡會(huì )武、曲建林主編，西北工業(yè)大學(xué)出版社，2007年08月第1版，第52-55頁(yè)；

       證據13：《上海醫藥工業(yè)研究院分析測試中心檢測報告》，化合物A甲磺酸鹽的測試，報告日期：2017年04月18日；

       證據14：《藥劑學(xué)》，張志榮主編，高等教育出版社，2007年12月第1版；

       證據15：《藥物粉體技術(shù)》，李鳳生等編著(zhù)，化學(xué)工業(yè)出版社，2007年05月第1版；

       證據16：《藥物分析方法的進(jìn)展與應用》，劉英等主編，山西科學(xué)技術(shù)出版社，2003年05月第1版；

       證據17：《藥物和食品》，Jürgen de Buhr等著(zhù)，陸立明譯，東華大學(xué)出版社，2011年10月第1版。

       5、專(zhuān)利權人當庭提交的5條反證

       反證1：《制劑技術(shù)百科全書(shū)》第二卷，J. 斯沃布里克、J.C. 博伊蘭主編，王浩、侯惠民主譯，科學(xué)出版社，2009年01月第一版

       反證2：《藥劑學(xué)基本原理及操作》，楊繼彰編著(zhù)，上海科學(xué)技術(shù)出版社，1959年04月第1版；

       反證3：《有機合成試劑制備手冊》（第二版），黃樞等編，2005年05月第二版；

       反證4：《溶劑手冊》，程能林編著(zhù)，化學(xué)工業(yè)出版社，2008年03月第4版；

       反證5：《現代藥用粉體微粒學(xué)》，Jens T. Carstensen編著(zhù)，鐘玉緒主譯，中國醫藥科技出版社，2004年10月第1版。

       案件決定要

       要求享受優(yōu)先權的權利要求應當涉及與在先申請相同的主題，即該權利要求的技術(shù)方案應該清楚地記載于該在先申請的文件中，如果該權利要求的技術(shù)方案不同于該在先申請的說(shuō)明書(shū)和權利要求書(shū)中記載的相應技術(shù)方案，那么二者不屬于相同主題，該權利要求不能享受該在先申請的優(yōu)先權。

       對于有機化合物晶體發(fā)明而言，如果根據相關(guān)物性參數和描述可以將要求保護的晶型與現有技術(shù)區分開(kāi)，則可以認為其具備新穎性

       使用公開(kāi)是指由于使用而導致技術(shù)方案的公開(kāi)，或者導致技術(shù)方案處于公眾可以得知的狀態(tài)。臨床試驗是由醫師或藥師將藥物提供給患者服用，以驗證藥物的治療效果，根據該適用目的，醫師或藥師通常不會(huì )對藥品進(jìn)行額外檢測以獲取說(shuō)明書(shū)記載信息以外的結構信息，接受治療的患者更無(wú)對藥品進(jìn)行監測的可能。因此臨床試驗本身不必然構成專(zhuān)利法意義上的適用公開(kāi)

       化學(xué)產(chǎn)品的創(chuàng )造性評判的關(guān)鍵在于：基于權利要求保護的化學(xué)產(chǎn)品相對于已知化學(xué)產(chǎn)品在技術(shù)方案上的區別及其所產(chǎn)生的技術(shù)效果，判斷該區別的引入對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是否顯而易見(jiàn)。對于結構上與已知化學(xué)產(chǎn)品接近的化學(xué)產(chǎn)品，只有在其相對于已知化學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生預料不到的用途或效果的前提下，該化學(xué)產(chǎn)品才具備創(chuàng )造性：反之，則不具備創(chuàng )造性。

       7、專(zhuān)利復審委對于爭議焦點(diǎn)的解釋(精選)

       證據6和證據9的公開(kāi)日均早于本專(zhuān)利的優(yōu)先權日，可以作為現有技術(shù)評價(jià)本專(zhuān)利的新穎性和創(chuàng )造性。

       要求享受優(yōu)先權的權利要求應當涉及與在先申請相同的主題，即該權利要求的技術(shù)方案應當清楚地記載于該在先申請的文件中，如果該權利要求的技術(shù)方案不同于該在先申請的說(shuō)明書(shū)和權利要求書(shū)中記載的相應技術(shù)方案，那么二者不屬于相同主題，該權利要求不能享受該在先申請的優(yōu)先權

       判斷權利要求3是否享受優(yōu)先權，關(guān)鍵在于判斷，當XRPD衍射峰相同時(shí)，限定為“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案與未限定“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案是否實(shí)質(zhì)相同

       盡管對于化合物晶體而言XRPD圖譜通常具有指紋性，但是在對于水合物，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的水含量并屬于相同的水合物，即便本專(zhuān)利權利要求3限定了與證據1相同的XRPD衍射峰，仍然不能認為二者必然屬于相同的水合物晶型

       權利要求4的技術(shù)方案在證據1的基礎上擴大了保護范圍，二者不屬于相同主題，權利要求4不能享受在先申請證據1的優(yōu)先權

       證據6在制備實(shí)施例4制得了化合物A的甲磺酸鹽晶體，“穩定性”部分的實(shí)驗目的是為了考察所述甲磺酸鹽的穩定性，而非將其轉化為一種新晶型并加以利用，雖然根據本專(zhuān)利實(shí)施例17的記載，證據6所述的甲磺酸鹽在室溫下放置6個(gè)月后客觀(guān)上可轉化為A晶型，但是證據6并未關(guān)注到所述甲磺酸鹽的晶型問(wèn)題，更未關(guān)注到穩定性實(shí)驗前后晶型會(huì )發(fā)生變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì )由此而獲得A晶型并加以利用，因此，根據證據6公開(kāi)的內容，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法獲知經(jīng)過(guò)穩定性試驗后的樣品是不同于制備實(shí)施例4所制備晶體的新晶型，也無(wú)法獲知關(guān)于A(yíng)晶型的實(shí)質(zhì)性技術(shù)內容，不能認為證據6已經(jīng)實(shí)際公開(kāi)了A晶型

       根據證據2-5，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確定艾坦公開(kāi)上市銷(xiāo)售的時(shí)間，也無(wú)法通過(guò)所述的臨床試驗獲得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶體結構信息，因此，根據現有證據尚不能證明艾坦在本專(zhuān)利的申請日以前已公開(kāi)銷(xiāo)售，且本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)臨床使用無(wú)法獲得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶體結構信息，權利要求3具備專(zhuān)利法第22條第2款規定的新穎性。

       8、業(yè)界不同見(jiàn)

       藥物晶型是藥物分子在微觀(guān)上的一種有序排列方式或空間分布，具有確定的晶胞參數。不同的空間排列方式形成不同的晶型；反言之，相同的空間分布也就意味著(zhù)相同的晶型。而X-RPD圖譜的不同則是其在微觀(guān)上空間有序排列方式的不同的外在表現，也是其對藥物晶型具有指紋性表征的基礎

       無(wú)效案例中相同主題藥物晶型的探討“相同主題”，并不意味在文字記載或敘述方式上完全一致，也應當包括是技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)相同。就本案而言，關(guān)鍵在于確認在先申請與在后申請是否記載了相同的晶型，或者說(shuō)二者記載的晶型是否為同一晶型。190號專(zhuān)利進(jìn)一步明確了記載的唯一晶型A為一水合甲磺酸鹽。這種記載應當對該晶型本身固有性質(zhì)的說(shuō)明，仍然屬于性質(zhì)表征的范疇，而非改變其晶型構成，因此，沒(méi)有改變晶型。

       無(wú)論在先申請還是在后申請，其說(shuō)明書(shū)及其權利要求均記載了A晶型的相同的X-RPD數據和“含水量2.5%～4.5%”，這說(shuō)明該A晶型含水量在2.5%～4.5%范圍內變化沒(méi)有改變該晶型，仍然屬于同一晶型。

       藥物晶型的性質(zhì)表征數據并不能起到相應的限定作用，也不能改變其晶體類(lèi)型。在判斷是否相同的藥物晶型時(shí)，應當判斷把握晶型空間結構的本質(zhì)。