2017年3月22日，國家藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)"NMPA"）批準阿斯利康的甲磺酸奧希替尼片（Osimertinib, AZD9291）用于既往經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
2018年10月29日，阿斯利康提交奧希替尼國內第二個(gè)新適應癥"一線(xiàn)治療EGFR突變NSCLC"的上市申請，并于2018年12月24日獲得優(yōu)先審評公示。藥智網(wǎng)數據庫顯示，其已經(jīng)進(jìn)入"在審批"狀態(tài)，即將獲批上市。
藥品簡(jiǎn)介
奧希替尼是一種可口服、不可逆的針對EGFR敏感突變型或T790M耐藥突變型的表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結合的濃度較野生型低約9倍。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
支持NMPA在2017年3月批準二線(xiàn)適應癥的主要有效性數據來(lái)自亞太開(kāi)展的AURA17研究（n=171，包括中國患者148例）。國外開(kāi)展AURA擴展期研究AURAext（D5160C00001的Ⅱ期部分，n=201）、AURA2（D5160C00002,n=210）提供了支持證據。
全球AURAex和AURA2是在患有EGFR T790M突變陽(yáng)性的肺癌且既往全身治療（包括一種EGFR-TKI）出現進(jìn)展的患者中進(jìn)行了兩項單臂、開(kāi)放式Ⅱ期臨床研究。所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗室EGFR突變檢測為EGFR T790M突變陽(yáng)性的NSCLC。主要療效終點(diǎn)均為基于盲態(tài)獨立中心審核（BICR）根據RECIST v1.1評價(jià)的客觀(guān)緩解率（ORR）。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。亞太AURA17研究與AUR2研究設計完全一致。該研究中大部分患者[86.5%，148例患者]來(lái)自中國。
在有效性上，在3 項單臂Ⅱ期研究中，BICR 確認的 ORR 都很高。全球Ⅱ期研究合并人群中，根據 398 例可評價(jià)EGFR T790M突變陽(yáng)性患者中有263例緩解，ORR為66.1%（95%置信區間[CI]：61.2，70.7）。在A(yíng)URA17 研究中，根據166例可評價(jià)患者中有100例緩解，ORR 為 60.2%（95% CI：52.4%，67.7%）。該客觀(guān)緩解水平明顯優(yōu)于化療，當前常用二線(xiàn)和三線(xiàn)化療的ORR分布為20-30%和<10%。并且BICR 評估的疾病控制率也較高，全球性Ⅱ期研究合并人群（91.0%[95% CI：87.7%，93.6%]）和 AURA17（88.0% [95% CI：82.0%，92.5%]）相當。另外，在全球匯總的II期研究數據顯示，在腦轉移患者也觀(guān)察到超過(guò)50%的客觀(guān)緩解率，疾病控制率92%，提示對腦轉移患者療效可觀(guān)。
2019年4月，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（簡(jiǎn)稱(chēng)"CSCO"）新版肺癌指南更新，奧希替尼分別獲得EGFR陽(yáng)性NSCLC二線(xiàn)治療I級推薦、EGFR陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療II級推薦。
在國外，2015年11月13日奧希替尼在美國獲得全球首次批準，適應癥為"治療EGFR T790M突變陽(yáng)性（經(jīng)FDA批準的檢測方法測定）并且在接受EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展的轉移性NSCLC患者"。基于III期FLAURA研究，2018年4月美國FDA再次批準奧希替尼用于一線(xiàn)治療EGFR突變的轉移性NSCLC患者。
FLAURA 研究
FLAURA 研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究，556名來(lái)自亞洲、歐洲和北美洲的EGFR陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC初治患者以1:1的比例隨機分配至接受奧希替尼（n = 279）或標準治療（厄洛替尼或吉非替尼；n = 277）。研究允許穩定中樞神經(jīng)系統(CNS)轉移患者入組，所有患者都存在外顯子19缺失或L858R突變。每日口服80mg奧希替尼，標準治療組每日口服250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。FLAURA研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病持續應答時(shí)間（DOR）、應答情況、OS、藥物**等。
結果顯示，奧希替尼組和標準治療組中位PFS分別為18.9個(gè)月 (95% CI = 15.2 - 21.4)和10.2個(gè)月 (95% CI = 9.6 - 11.1)（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）。對于CNS轉移的患者（n = 116），奧希替尼組患者的中位PFS為15.2個(gè)月（95％CI，12.1-24.4），而標準治療組為9.6個(gè)月（95％CI，7.0-12.4）（HR，0.47；95 ％CI，0.30-0.74；P = .0009）。在沒(méi)有CNS轉移的患者（n = 440）中，奧希替尼組和對照組的中位PFS分別為19.1個(gè)月（95％CI，15.2-23.5）和10.9個(gè)月（95％CI，9.6-12.3） 0.46；95％CI，0.36-0.59；P <0.0001）。在所有患者中，用奧希替尼治療的中樞神經(jīng)系統進(jìn)展為6％，標準治療組為15％。
次要療效指標方面，奧希替尼組的ORR為80％，標準治療組為76％。 奧希替尼組的中位DOR為17.2個(gè)月，標準治療組為8.5個(gè)月。總生存方面，556例入組患者中，共有141個(gè)死亡事件，數據成熟度為25%。其中，奧希替尼組有58例死亡患者（21%），標準TKI治療組有83例死亡事件（30%）。兩組的中位OS均未達到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)。
上市后業(yè)績(jì)
2019年Q1財務(wù)報告顯示，阿斯利康公司腫瘤藥領(lǐng)域全球銷(xiāo)售額達到18.92億美元，同比增長(cháng)19%。中國市場(chǎng)腫瘤藥銷(xiāo)售額達到2.84億，同比增長(cháng)51%。其強勁的增長(cháng)在很大程度上得益于奧希替尼的出色業(yè)績(jì)表現。
2018年10月10日，國家醫療保障局發(fā)布《關(guān)于將17種抗癌藥納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類(lèi)范圍的通知》（醫保發(fā)〔2018〕17號），奧希替尼成為17種本輪醫保談判成功抗癌藥之一，限定的支付范圍為既往因表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢驗確認存在EGFR T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。
參考文獻：
1、 甲磺酸奧希替尼片說(shuō)明書(shū).
2、 甲磺酸奧希替尼片（JXHS1700005-6）申請上市技術(shù)審評報告.
3、 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2019）.
4、 Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2).
筆者簡(jiǎn)介：筆名愛(ài)爾特，國內藥物臨床試驗從業(yè)者，參與多個(gè)腫瘤新藥、仿制藥的臨床開(kāi)發(fā)。堅持做個(gè)虛心學(xué)習，勤奮學(xué)習的醫藥人。
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