近日，國際頂級期刊《Science》雜志上刊登了一篇研究論文，為無(wú)數“嗑藥癮君子”帶來(lái)了“戒藥”新希望。不過(guò)此藥非彼藥，這里的“癮君子”嗑的是是一系列強有效的止疼藥。科學(xué)家發(fā)現一種蛋白質(zhì)能夠提高阿 片類(lèi)藥物的安全性，避免患者上癮。
“鄉村毒品”是福還是禍？
阿 片類(lèi)藥物對減緩疼痛有著(zhù)神奇的效果，但也容易上癮。據不完全統計，從1989年至今，美國因過(guò)量服用阿 片類(lèi)藥物致死的人數達35萬(wàn)，這相當于美國在二戰中死亡人數的87%。一度有媒體將阿 片類(lèi)藥物稱(chēng)為“鄉村毒品”。
在這里需要聲明的是像是阿司匹林、布洛芬等并不具有成癮性，因為它們的止疼效果比較弱。但是以嗎 啡為代表的阿 片類(lèi)藥物很容易“上頭”成癮，它們的主要成分是從罌粟中提取的生物堿及衍生物。這些物質(zhì)與中樞特異性受體相互作用，能緩解疼痛，產(chǎn)生幸福感。對于身體經(jīng)受過(guò)嚴重損傷的患者而言，阿 片類(lèi)藥物是緩解疼痛的救星。
以?shī)W施康定為例，服用10毫克的奧施康定相當于口服嗎 啡20毫克，雖然它的起始劑量定為12小時(shí)5毫克，但大多數患者的服用劑量往往是起始劑量的40倍。不用多久，患者便淪為吸食阿 片類(lèi)藥物的“癮君子”。
阿 片藥物不僅沒(méi)有給民眾帶來(lái)健康福祉，反而讓更多的人為此付出生命的代價(jià)。多年以來(lái)，人們一直試圖尋找阿 片類(lèi)藥物的替代品，卻總以失敗告終，因此科學(xué)家轉變思路研究使現有藥物不易上癮的方法。
小小線(xiàn)蟲(chóng)對“毒品”有免疫力
美國斯克里普斯研究所和堪薩斯大學(xué)的Kirill Martemyanov博士和Brock Grill博士開(kāi)發(fā)了一個(gè)完整的動(dòng)物行為平臺，用于無(wú)偏見(jiàn)地發(fā)現影響阿 片類(lèi)藥物反應性的基因。研究人員在一種生活在土壤中的動(dòng)物（線(xiàn)蟲(chóng)）中發(fā)現阿 片類(lèi)藥物的受體。
研究人員將線(xiàn)蟲(chóng)暴露在阿 片類(lèi)藥物中，并選擇反應異常的線(xiàn)蟲(chóng)作為研究對象。然后研究人員通過(guò)全基因組測序和CRISPR技術(shù)在線(xiàn)蟲(chóng)的基因中制造了900多種突變，以確定哪一種突變會(huì )導致線(xiàn)蟲(chóng)對阿 片類(lèi)藥物敏感性發(fā)生變化。
研究小組發(fā)現了一種類(lèi)似于FRPR-13-a的哺乳動(dòng)物基因，這種基因編碼一種叫做GPR139的蛋白質(zhì)，他們發(fā)現這種蛋白質(zhì)對阿 片受體(muo -opioid receptor, MOR)信號傳導有抑制作用。
研究人員發(fā)現線(xiàn)蟲(chóng)體內有一種FRPR-13受體，這種受體在所有動(dòng)物中都是保守的，負責編碼一種叫做GPR139的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)對阿 片受體(muo -opioid receptor, MOR)信號傳導有抑制作用。
然后，研究人員將注意力轉向了這一基因和蛋白質(zhì)如何在小鼠體內工作。他們對小鼠基因進(jìn)行改造，以阻止GPR139蛋白生成。進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗表明：GPR139與MOR在相同的神經(jīng)元中表達，并抵消了阿 片類(lèi)藥物對神經(jīng)元放電的影響。
GPR139抑制阿 片類(lèi)藥物對神經(jīng)元放電的調節
當研究人員給小鼠服用激活GPR139的藥物時(shí)，小鼠表現出更加依賴(lài)阿 片類(lèi)藥物；相反，抑制、消除GPR139則增強了阿 片類(lèi)藥物的止痛效果。此外，缺乏GPR139的轉基因小鼠也表現出非常輕微的戒斷癥狀。
所謂戒斷癥狀是指停止使用藥物或減少使用劑量后所出現的特殊心理生理癥狀。往往表現為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。研究人員認為，戒斷癥狀的減少很可能是由于藍斑神經(jīng)元放電速度的變化。此前的研究表明，藍斑（LC）神經(jīng)元參與了戒斷信號的處理。
藍斑神經(jīng)元中Oprm1和Gpr139共表達
結語(yǔ)
美國阿 片類(lèi)藥物泛濫成癮是多種社會(huì )因素共同導致的，在過(guò)去40年里美國中產(chǎn)階級薪資水平停滯、藍領(lǐng)階層萎縮無(wú)法適應全球化進(jìn)程和自動(dòng)化浪潮。在探尋原因的同時(shí)，我們更要注重解決當下的問(wèn)題。
Grill博士表示：“阿 片類(lèi)藥物泛濫是一個(gè)巨大的社會(huì )問(wèn)題，我們暫時(shí)沒(méi)有找到更好的解決辦法。但是這項研究給我們帶來(lái)一系列全新的目標，以及一種新的思考和解決舊問(wèn)題的方式。”
相信有朝一日，GPR139能在減輕人類(lèi)患者的戒斷癥狀方面發(fā)揮重要作用，使阿 片類(lèi)藥物更安全，擺脫“鄉村毒品”的魔障。
參考資料：
[1] Genetic anti-opioid system: A protein that could make opioid use safer in the future
[2] Novel Protein Identified Could Make Opioid Use Safer in the Future
[3] Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system
[4] 美國“阿 片危機”暴露社會(huì )痼疾
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