腫瘤免疫治療是癌癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)，也是當下腫瘤治療領(lǐng)域前景的發(fā)展方向之一，在復發(fā)、難治性腫瘤的治療上表現出了突破性療效，成為諸多腫瘤患者的新希望。有關(guān)腫瘤免疫的新研究也是一波接著(zhù)一波，今天就為大家盤(pán)一盤(pán)都有哪些新研究值得關(guān)注！

       天然抗氧化劑改善腫瘤免疫治療

       腫瘤微環(huán)境中大量的有毒活性氧分子（ROS）通過(guò)破壞淋巴細胞、增強造血干細胞細胞移植（HSCT）后供體細胞對健康細胞的反應性，而影響著(zhù)細胞治療的療效。南卡羅來(lái)納醫科大學(xué)（MUSC）的研究人員選擇了天然抗氧化劑——硫氧還蛋白來(lái)對抗ROS。他們對人類(lèi)T細胞進(jìn)行了改造，使其過(guò)表達硫氧還蛋白，結果顯示這些T細胞的壽命明顯延長(cháng)、細胞活力也相應增強，進(jìn)而顯著(zhù)改善了過(guò)繼免疫細胞治療（ACT）對腫瘤的作用。分析發(fā)現，硫氧還蛋白不僅可以中和淋巴細胞表面ROS，還能對淋巴細胞進(jìn)行重新代謝編程，增強淋巴細胞與腫瘤細胞營(yíng)養競爭的能力，從而實(shí)現對腫瘤的控制與打擊。此外研究人員在小鼠模型實(shí)驗中發(fā)現，硫氧還蛋白的抗氧化作用可降低供體T細胞中的**ROS，使其對患者健康組織的反應性降低，從而阻止移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)展。也就是說(shuō)，硫氧還蛋白可以同時(shí)解決細胞治療中的兩大難題！

       “不要吃我”信號讓腫瘤細胞無(wú)處可逃

       美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的Irving L. Weissman團隊發(fā)現一種名為CD24的蛋白可以作為新的免疫檢查點(diǎn)，對卵巢癌和乳腺癌的免疫治療可能有很好的效果。

       CD47是最近發(fā)現的一種信號蛋白，目前針對CD47靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。然而根據已有的臨床試驗數據，發(fā)現CD47抗體治療并非所有患者都有效，這表明一定還有一些重要的信號蛋白沒(méi)有發(fā)現。

       研究人員對有大量巨噬細胞浸潤的腫瘤進(jìn)行研究，并在這些癌細胞中篩選出一種細胞表面蛋白：CD24。CD24是一種與CD47相似的信號蛋白，并且可以與腫瘤相關(guān)巨噬細胞表面的Siglec-10結合，激活SHP-1/SHP-2介導的抑制性信號通路。對人類(lèi)細胞和動(dòng)物的研究證實(shí)，當CD24信號被阻斷時(shí)，免疫細胞被激活并開(kāi)始殺傷癌細胞。實(shí)驗結果表明，CD24信號阻斷方法對于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效。總體來(lái)講，CD24-Siglec-10可調控巨噬細胞介導的抗腫瘤免疫反應，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

       腫瘤**結合CAR-T療法絕殺體內腫瘤細胞

       前不久，麻省理工學(xué)院（MIT）的科學(xué)家們再創(chuàng )佳作，他們開(kāi)發(fā)出的一種新型“抗癌**”，能夠極大提高CAR-T療法的療效，讓其能對實(shí)體腫瘤進(jìn)行有效攻擊，最終可清除60%的小鼠體內的實(shí)體瘤，此外，還能刺激免疫系統產(chǎn)生記憶T細胞，防止腫瘤復發(fā)。

       CAR-T療法對于實(shí)體瘤的治療有著(zhù)很大的困難，因為實(shí)體瘤中沒(méi)有明顯的只存在于癌細胞而不存在于正常細胞的有效靶點(diǎn)。研究人員將這一局限性歸結于腫瘤環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，他們認為免疫T細胞一旦進(jìn)入這個(gè)環(huán)境，就會(huì )產(chǎn)生免疫抑制，無(wú)法攻擊腫瘤。基于此，針對解決T細胞免疫抑制狀態(tài)的腫瘤**得以問(wèn)世。

       這種**的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原，另一端是一條由脂類(lèi)分子組成的長(cháng)“尾巴”。在脂質(zhì)尾的幫助下，這種**能夠與血液中的白蛋白（albumin）結合，使**能夠直接到達淋巴結。研究者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，只進(jìn)行CAR-T治療的小鼠血液中幾乎檢測不到這些CAR-T細胞，而輔助以**的小鼠中，CAR-T細胞出現了快速激活與擴增，并且一段時(shí)間后小鼠體內的所有T細胞中，CAR-T細胞占到了65%之多。接下來(lái)在不同腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗表明，這一方法在膠質(zhì)母細胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都觀(guān)察到了預期的效果。據分析，抗癌**與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。令人驚喜的是，在治療的2個(gè)多月后，研究人員們重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內，發(fā)現這些癌細胞很快被免疫系統清除，這似乎表明，這些小鼠對同樣的癌細胞已經(jīng)有了抵抗力。

       CaMKK2增強乳腺癌免疫治療效果

       《Nature communications》在線(xiàn)發(fā)表的由美國杜克大學(xué)所領(lǐng)導的臨床前研究中，研究人員發(fā)現了一種參與調節乳腺癌細胞生長(cháng)和擴散的細胞酶--CaMKK2，其高表達于乳腺癌小鼠模型腫瘤內髓樣細胞，通過(guò)增加腫瘤內效應CD8陽(yáng)性T淋巴細胞和免疫刺激髓樣亞群，可以抑制腫瘤生長(cháng)。與野生型相比，從CaMKK2突變型小鼠分離的腫瘤相關(guān)巨噬細胞，參與吸引效應T淋巴細胞的趨化因子表達水平顯著(zhù)較高。同樣，與野生型相比，體外培養的CaMKK2突變型巨噬細胞可以吸引更多的T淋巴細胞，并且抑制T淋巴細胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制劑（STO-609或GSK1901320）能夠以依賴(lài)于CD8陽(yáng)性T淋巴細胞的方式阻斷腫瘤生長(cháng)，并且促進(jìn)免疫細胞抗腫瘤微環(huán)境恢復。

       現有免疫療法成功激活無(wú)活性免疫細胞

       為了探究乳腺癌微環(huán)境的特征及其與臨床數據的關(guān)聯(lián)，蘇黎世大學(xué)和IBM研究院的研究人員使用質(zhì)譜流式細胞術(shù)檢查了來(lái)自140名患者的數百萬(wàn)癌癥和免疫細胞，進(jìn)而繪制了乳腺癌中腫瘤細胞和免疫細胞的圖譜。利用這項技術(shù)能夠非常精確地檢查癌細胞的多樣性，并描述腫瘤中存在多少種不同類(lèi)型的癌細胞。研究人員同時(shí)分析了免疫系統的腫瘤相關(guān)巨噬細胞和T細胞，發(fā)現之前認為的更具侵襲性的腫瘤中其組成的腫瘤細胞也更具有多樣性，這一看法是不正確的。在大多數情況下，更具侵襲性的腫瘤僅由單一類(lèi)型的腫瘤細胞支配，其通常表現出高度的異質(zhì)性。

       在一組乳腺癌患者中，研究人員發(fā)現腫瘤細胞周?chē)嬖诖罅繜o(wú)活性免疫細胞，這些免疫細胞可通過(guò)現有免疫療法成功激活進(jìn)而對抗腫瘤的增殖與轉移。這一發(fā)現同樣適用于原來(lái)那些被認為不適合使用免疫療法的乳腺癌患者。因此，對整個(gè)腫瘤組織中的腫瘤細胞和免疫細胞進(jìn)行全面地單細胞分析可以為精準醫學(xué)治療提供良好的靶向信息。不同腫瘤與不同腫瘤之間，其內在腫瘤細胞組成及免疫細胞的組成存在巨大的差異，但一些侵襲性的乳腺癌含有相似的腫瘤組成類(lèi)型，這一類(lèi)型或可成為未來(lái)腫瘤免疫的關(guān)鍵位點(diǎn)。

       兩種趨化因子促進(jìn)腫瘤與免疫細胞間信息交流

       2003年，路德維希癌癥研究所Coukos實(shí)驗室研究發(fā)現卵巢癌患者在CD8 +T細胞浸潤后，腫瘤細胞會(huì )被破壞，而患者的存活率得到提高。其他研究發(fā)現大多數實(shí)體腫瘤具有相似的相關(guān)性。基于2003年的研究，Coukos對其他腫瘤類(lèi)型內具體的腫瘤微環(huán)境信息交流進(jìn)行了詳細的研究。

       如今，Coukos和他的團隊明確了兩種趨化因子CCL5和CXCL9與實(shí)體瘤的CD8 + T細胞浸潤相關(guān)。他們的研究表明CCL5由癌細胞表達，而CXCL9由其他免疫細胞產(chǎn)生，其也存在于巨噬細胞和樹(shù)突細胞。當癌細胞減少其CCL5的產(chǎn)生時(shí)，CXCL9表達也下降。這導致腫瘤中CD8 + T細胞的逐漸消耗。他們發(fā)現，癌細胞中CCL5表達的喪失與抑制靶基因表達DNA的化學(xué)修飾相關(guān)，這種機制稱(chēng)為表觀(guān)遺傳沉默。研究人員提出，CCL5的表觀(guān)遺傳沉默是一種適應性機制，通過(guò)這種機制，腫瘤可以逃避免疫攻擊。研究表明，當CCL5吸取的T細胞到達腫瘤并被癌癥抗原激活時(shí)，它們會(huì )釋放出一種稱(chēng)為干擾素γ（IFNγ）的信號蛋白。這導致聚集在腫瘤中的巨噬細胞和樹(shù)突細胞分泌CXCL9，這通過(guò)循環(huán)T細胞顯著(zhù)促進(jìn)了腫瘤的浸潤。

       這些發(fā)現表明CCL5和CXCL9可能是免疫治療的可靠的生物標志物。最值得注意的是，它們可以幫助醫生識別那些腫瘤被活化T細胞浸潤的患者，因此更利于醫生加強對這些患者的PD-1抗體的免疫治療。

       Treg細胞重編程改善免疫治療

       免疫療法雖好，但也并非萬(wàn)能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1療法總體上只能使約20%的人獲得較好的響應，其余療法的應用也不盡如人意。導致這一結果的緣由之一就是異常活化的Treg細胞。癌癥發(fā)生時(shí)，Treg細胞經(jīng)TCR介導的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細胞因子 ，進(jìn)而限制免疫系統對抗癌癥的能力，讓腫瘤細胞逃避免疫監視。馬薩諸塞州綜合醫院的研究人員通過(guò)靶向Treg細胞中的重要信號調控蛋白——CBM復合物，實(shí)現對Treg細胞的重編程，有效降低了Treg細胞的免疫抑制，從而促進(jìn)了腫瘤免疫治療。

       由CARMA1、 BCL10、MALT1三個(gè)蛋白構成（其中CARMA的缺失是致命的，但表達減少足以維持免疫耐受）的CBM復合物是Treg細胞重要的信號調控蛋白，可以作為T(mén)reg細胞失活的靶點(diǎn)之一。研究人員通過(guò)刪除Treg細胞中的CARMA1基因部分拷貝或使用抑制MALT1的藥物使CBM復合物表達減少，實(shí)現重新編程Treg細胞，進(jìn)而治療荷瘤小鼠。結果顯示，重新編程Treg細胞有效降低了細胞抑制性因子的分泌，并使炎癥促進(jìn)因子的分泌大大增加，使得腫瘤組織產(chǎn)生了局部炎癥，導致細胞**CD8T細胞、天然殺傷細胞的浸潤增加，這成功解除了Treg細胞所致的免疫抑制。而且研究發(fā)現進(jìn)一步用抗體阻斷PD-1可使腫瘤完全消失！該結論在多種腫瘤中得到了證實(shí)。

       作為最終攻克癌癥的希望之一，免疫治療已經(jīng)成為了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，且目前來(lái)看已經(jīng)為一部分患者帶來(lái)了顯著(zhù)的臨床效益。隨著(zhù)不同機制的新研究不斷浮出水面，相信癌癥攻克的那天將越來(lái)越近。