新聞事件：
17日，FDA批準了新基的JAK2抑制劑fedratinib（商品名Inrebic）用于治療原發(fā)、繼發(fā)性骨髓纖維化。在一個(gè)叫做JAKARTA的三期臨床試驗中，每天 400毫克Inrebic 令37%患者縮小至少35%脾 臟體積、而安慰劑組只有1%患者達到這個(gè)水平。Inrebic可能造成嚴重維生素B1缺乏引起的腦病，臨床試驗中有一人因此死亡，今天這個(gè)批準伴有這個(gè)黑框警告。盡管有這個(gè)嚴重副作用，Inrebic峰值銷(xiāo)售可能超過(guò)10億美元。
藥源解析
骨髓纖維化是一個(gè)罕見(jiàn)血液腫瘤，美國有1.6-1.8萬(wàn)患者。顧名思義這個(gè)疾病的主要臨床表現是骨髓的纖維化，但具體發(fā)病機理還比較模糊。JAK/STAT通路過(guò)度活躍是主要細胞水平的異常， 60%原發(fā)、95%繼發(fā)患者有JAK2 V617F變異。這個(gè)變異發(fā)生在JH2偽激酶蛋白域、導致該負調控機制對激酶蛋白域抑制功能下降，令JAK2過(guò)度活躍。Incyte的Jakafi （通用名ruxolitinib)是首創(chuàng )藥物，有血小板異常黑框警告。禮來(lái)也有一個(gè)JAK2抑制劑gandotinib在臨床研究中 。Geron的端粒體酶抑制劑imetelstat也在開(kāi)發(fā)用于骨髓纖維化，但療效不盡人意、合作者強生去年退出。有趣的是Jafaki在臨床試驗中顯示可以延長(cháng)端粒體長(cháng)度。
Inrebic最早是由TargeGen發(fā)現，2010年被賽諾菲以6.5億美元收購。2013年因為在一個(gè)877人參與的三期臨床造成十來(lái)例韋尼克腦病（一種罕見(jiàn)維生素B缺乏相關(guān)**）事件被FDA叫停該試驗，賽諾菲因此放棄了開(kāi)發(fā)。后來(lái)該藥物的發(fā)明人之一John Hood以2200萬(wàn)美元收購了這個(gè)產(chǎn)品、成立了Impact Biomedicines，并成功說(shuō)服FDA這個(gè)副作用只發(fā)生在極少數代謝過(guò)快的病人、可以通過(guò)檢測排除這類(lèi)患者。Hood后來(lái)又募資9000萬(wàn)準備自己上市這個(gè)藥物，去年Impact Biomedicines被新基以11億首付、總值可達70億美元收購。Inrebic現在是新基產(chǎn)品線(xiàn)中主要藥物之一，即將由腫瘤巨頭施貴寶推廣。
新藥開(kāi)發(fā)中**是與療效同樣重要的指標，二者共同定義了藥物的治療窗口。很多藥物、尤其是首創(chuàng )藥物都會(huì )遇到安全性挑戰，如何應對很考驗開(kāi)發(fā)團隊水平。當年他汀藥物開(kāi)發(fā)就遇到過(guò)犬**問(wèn)題，首創(chuàng )藥物compactin因此退出比賽。默沙東雖然也暫停了洛伐他汀的開(kāi)發(fā)，但花了大量時(shí)間搞清楚了高劑量下的**是HMGCoAR被過(guò)度抑制后的正常藥理反應、并無(wú)腫瘤風(fēng)險。操盤(pán)這個(gè)毒理研究的Alfred Alberts去年去世時(shí)《紐約時(shí)報》還做了專(zhuān)門(mén)報道。另一個(gè)例子是禮來(lái)的抗生素daptomycin因為**問(wèn)題被放棄，Cubist收購了該產(chǎn)品并通過(guò)優(yōu)化劑量找到了足夠治療窗口、令其成為重磅藥物。當然更多情況是早期**信號只是冰山一角，這也是賽諾菲放棄Inrebic的主要原因。如NGF抗體雖然療效很好但有少數患者骨關(guān)節快速惡化，早期認為這是止痛效果太好所以患者過(guò)分使用關(guān)節所致。但后來(lái)發(fā)現問(wèn)題比這個(gè)樂(lè )觀(guān)解釋嚴重得多，現在看只有一個(gè)劑量能有足夠治療窗口。
真正創(chuàng )新產(chǎn)品通常需要一個(gè)堅定believer的不懈努力，這個(gè)案例中Hood無(wú)疑是勝利者。但過(guò)猶不及的事情也很常見(jiàn)、粉狀蛋白是個(gè)經(jīng)典的例子。賽諾菲不只是錢(qián)多無(wú)腦的土豪、當時(shí)放棄Inrebic并非沒(méi)有道理。新藥研發(fā)中很多決定因為影響因素太多難以判斷孰是孰非，可持續性是考驗決策模式的金標準。任何企業(yè)能長(cháng)期生存必有原因、不要以一時(shí)一勢論英雄。
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