隨著新型耐藥機制和多藥耐藥菌的不斷出現(xiàn)以及蔓延，對新抗生素的需求達到了前所未有的高度。然而，當前可用的抗生素幾乎都是基于30多年前的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。近年來，由于科學(xué)障礙和投資回報降低等因素，導(dǎo)致許多大型制藥公司放棄了抗生素發(fā)現(xiàn)項目，也導(dǎo)致了抗生素管線的貧瘠。
從2014年，皮尤慈善信托基金的抗生素耐藥項目開始每半年跟蹤一次小分子抗生素的臨床管線，以揭示臨床開發(fā)中的產(chǎn)品概況。這一分析有助于證明旨在刺激抗生素創(chuàng)新的相關(guān)政策的必要性。近日，在《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》的一篇文章中，皮尤慈善信托基金展示了過去5年來收集的數(shù)據(jù)，以提供對候選抗生素通過臨床管線的洞察。
這一縱向分析，強調(diào)了長期以來對開發(fā)中的抗生素太少而無法滿足當前和預(yù)期患者需求的關(guān)注。自2014年以來處于臨床開發(fā)某些階段的67個抗生素中，20個新的候選抗生素已進入管線，10個產(chǎn)品已獲得批準，17個被暫停或停止開發(fā)，另有10個候選抗生素停滯不前（定義為自2014年以來仍處于同一臨床發(fā)展階段）。
盡管在發(fā)現(xiàn)抗革蘭氏陰性菌的新型抗生素方面遇到了大多數(shù)科學(xué)挑戰(zhàn)，但停滯不前或停止開發(fā)的候選抗生素中近75%針對的是革蘭氏陽性菌，主要是金黃色葡萄球菌或艱難梭菌。此外，在代表新化學(xué)類別的17個候選抗生素中，近一半要么停滯不前，要么停止開發(fā)，而其余50個基于先前類別的抗生素，不到三分之一在同一時間段內(nèi)停滯不前或停止開發(fā)。
由多藥耐藥或廣泛耐藥革蘭氏陰性病原體引起的細菌性感染對新的抗生素存在著持續(xù)增加的未滿足需求。此外，這些病原體中的一部分已經(jīng)顯示出對碳青霉烯類（最后的抗生素防線之一）的耐藥性增加，并且被世衛(wèi)組織確認為研發(fā)的關(guān)鍵需求，包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）、鮑曼不動桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）。在這項分析中，67個化合物中只有18個有潛力解決其中至少一種病原體，其中4個已經(jīng)停止開發(fā)。剩下的14個仍然處于開發(fā)或已批準的抗生素中，大部分針對大多數(shù)CRE具有潛在活性（13個化合物），少數(shù)針對CRAB（4個化合物）和CRPA（3個化合物）具有潛在活性。
不動桿菌和假單胞菌由于其特殊復(fù)雜的外膜結(jié)構(gòu)，包括滲透屏障和各種各樣的外排泵，給藥物開發(fā)人員帶來了重大挑戰(zhàn)。此外，即使在體外或體內(nèi)對特定亞群具有活性，但通過臨床試驗證明對這些耐藥病原體的有效性仍然是非常困難的，并且自2014年以來FDA批準的10個抗生素中，沒有一種的藥物標簽可用于對抗CRE、CRAB或CRPA。
總的來說，對抗菌藥物開發(fā)的縱向分析突出了管線中仍然存在的關(guān)鍵缺口。然而，由美國國家過敏和傳染病研究所和生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展局領(lǐng)導(dǎo)的旨在加速新抗生素研發(fā)的舉措，由創(chuàng)新藥物計劃（IMI）、助力戰(zhàn)勝耐藥細菌計劃（CARB-X）以及包括全球抗生素研究與開發(fā)伙伴關(guān)系（GARDP）、皮尤慈善信托基金、威爾康基金會在內(nèi)的非營利組織發(fā)起的支持新抗生素開發(fā)的公-私伙伴關(guān)系，為對抗抗生素耐藥帶來了新的希望。文章指出，創(chuàng)新的經(jīng)濟模式現(xiàn)在對于確保新型抗生素的可用性至關(guān)重要。
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