腫瘤缺氧是人以及動(dòng)物實(shí)體瘤的共同特征之一，可作為一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。乏氧敏感前體藥物具有選擇性殺傷缺氧細胞的潛能，從而將腫瘤缺氧由一個(gè)劣勢轉化為選擇性治療的優(yōu)勢。然而，腫瘤內缺氧程度不足會(huì )導致藥物失效。因此，如果能夠選擇性地提高腫瘤缺氧程度，將為基于乏氧敏感前體藥物的策略提供有效性支持。
近年來(lái)，中國科學(xué)院長(cháng)春應用化學(xué)研究所研究員陳學(xué)思和湯朝暉研究團隊致力于研究血管阻斷劑納米藥物，特別是聚（L-谷氨酸）接枝聚(乙二醇)單甲醚/康普瑞汀（PLG-g-mPEG/CA4, CA4-NPs）。CA4是一種代表性的血管阻斷劑，該研究團隊之前研究證實(shí)了CA4-NPs靜脈給藥后主要分布在實(shí)體瘤的腫瘤血管周?chē)軌蜻x擇性破壞腫瘤血管（Acta Biomater, 2017, 53, 179）。近日報道了利用CA4-NPs選擇性增加腫瘤區域缺氧，增效乏氧敏感前體藥物TPZ（替拉扎明），用于轉移性乳腺癌（4T1腫瘤模型）的治療（Adv Mater, 2019, 31, 1805955）。該研究團隊利用小鼠活體光聲成像、腫瘤組織缺氧免疫熒光染色和缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）三種手段驗證了CA4-NPs能夠誘導腫瘤乏氧。對于4T1荷瘤小鼠，起始腫瘤體積為180mm3時(shí)，大劑量的CA4-NPs聯(lián)合TPZ治療，可以實(shí)現腫瘤的完全抑制；起始體積為500mm3時(shí)，一次給藥即可以使得腫瘤皺縮到140mm3。該研究說(shuō)明，血管阻斷劑納米藥物治療可以選擇性地增加腫瘤部位缺氧程度，從而使乏氧敏感前體藥物發(fā)揮更強藥效，血管阻斷劑和乏氧敏感前體藥物的聯(lián)合治療在實(shí)體腫瘤臨床治療方面具有應用前景。
另外，該研究團隊在血管阻斷劑納米藥物的宿主反應方面也取得了進(jìn)展。基于CA4-NPs能選擇性調控血管內皮生長(cháng)因子A（VEGF-A）的表達，創(chuàng )新地采用CA4-NPs聯(lián)合索拉菲尼在肝癌治療上取得了顯著(zhù)的抑瘤效果（Acta Biomater, 2019, 92, 229）。該研究團隊發(fā)現CA4-NPs能夠引發(fā)腫瘤免疫抑制的微環(huán)境，誘導腫瘤內巨噬細胞向M2型轉化，加入PI3Kγ抑制劑能夠降低腫瘤內M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞的數量，使得CA4-NPs和PI3Kγ抑制劑發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用（Adv Sci, 2019, 6, 1900327）。
該系列工作指出了血管阻斷劑納米藥物具有高腫瘤血管靶向性，并與乏氧敏感前體藥物、血管新生抑制劑以及PI3Kγ抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用，這為CA4-NPs的臨床轉化打下了理論基礎。該系列工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部和中科院項目的支持。
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