今日，美國FDA批準羅氏（Roche）公司開(kāi)發(fā)的NTRK，ROS1和ALK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）上市，治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者，以及攜帶ROS1基因突變的非小細胞肺癌患者。這也是美國FDA批準的第三款“不限癌種”的抗癌療法。自從去年Loxo Oncology/拜耳（Bayer）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib）獲批以來(lái)。“不限癌種”抗癌療法得到了廣大業(yè)界人士和患者的關(guān)注。還有哪些“不限癌種“療法即將問(wèn)世？“不限癌種“的抗癌療法發(fā)展的前景如何？今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合公開(kāi)資料，與讀者分享這些問(wèn)題的答案。

       “不限癌種“療法的理論基礎和面對的挑戰

       我們知道，基因突變是驅動(dòng)正常細胞癌變的關(guān)鍵。近年來(lái)高通量測序技術(shù)的進(jìn)步，讓我們獲得了許多對癌癥背后的分子生物學(xué)機理的洞見(jiàn)。基于這些洞見(jiàn)，我們對癌癥的分類(lèi)不再局限于癌癥起源的組織，而是基于腫瘤細胞攜帶的特定基因變異。這一基于分子生物學(xué)生物標志物的分類(lèi)方法加快了靶向療法的開(kāi)發(fā)，而“不限癌種“的抗癌療法可以說(shuō)是靶向療法中比較特別的一個(gè)分支。這些靶向療法的靶點(diǎn)在起源于不同組織的多種癌癥中存在，而且”不限癌種“療法能夠在多種癌癥類(lèi)型中表現出卓越的療效。

       例如去年獲批的Vitrakvi在攜帶NTRK基因融合的患者中能夠達到81%的總緩解率。而剛剛獲得FDA批準的Rozlytrek在這類(lèi)患者中也能夠達到57.4%的總緩解率。獲得緩解的實(shí)體瘤患者包括非小細胞肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、神經(jīng)內分泌腫瘤等等。然而，在這些癌癥患者中，攜帶NTRK基因融合變異的患者不到患者總數的1%。因此，Vitrakvi和Rozlytrek雖然能夠“廣譜”治療多種癌癥，但是適合接受治療的患者人數并不多，他們需要接受特定伴隨診斷檢測來(lái)確認腫瘤中攜帶著(zhù)NTRK基因變異。

       那么，有沒(méi)有可能找到既能夠“不限癌種“治療多種癌癥，也能夠治療大多數患者的真正”廣譜“抗癌藥呢？對此，業(yè)界專(zhuān)業(yè)人士的預測并不樂(lè )觀(guān)。因為，癌癥之所以難于治療，因為它具有非常強的異質(zhì)性，這意味著(zhù)每個(gè)癌癥患者之間，身體不同部位的腫瘤之間，甚至一個(gè)腫瘤中的不同癌細胞之間，都存在著(zhù)基因變異上的差異。這導致很多靶向療法只能對特定組織起源的腫瘤起作用，而無(wú)法擴展到”不限癌癥“的范圍。

       例如，激活性BRAF基因突變出現在50%的黑色素瘤患者和10%的結直腸癌患者中。然而，BRAF抑制劑雖然在攜帶BRAF基因突變的黑色素瘤患者中取得了良好的療效，在結直腸癌患者中卻沒(méi)有作用。后續研究發(fā)現，在結直腸癌中抑制BRAF導致EGFR信號通路的激活，從而繼續驅動(dòng)癌細胞的分裂。而黑色素瘤細胞中表達的EGFR水平很低，因此這一反饋回路沒(méi)有被激活。這種不同腫瘤之間的異質(zhì)性是阻礙“不限癌種“療法開(kāi)發(fā)的重大障礙。

       而且，構成不同組織的細胞在發(fā)育過(guò)程中分化為不同的譜系（lineage），這些分化過(guò)程會(huì )讓不同組織中的細胞對同一信號通路的依賴(lài)性發(fā)生變化。這意味著(zhù)，即使不同組織中的細胞在基因突變上沒(méi)有差異，它們對同一種藥物的敏感性也會(huì )發(fā)生改變，給開(kāi)發(fā)“不限癌種”療法進(jìn)一步增加了難度。

       在研“不限癌種“療法

       ▲部分不限癌種抗癌療法（數據來(lái)源：參考資料[1]，[2]，藥明康德內容團隊制圖）

       因為上述的復雜性，目前的在研“不限癌種“療法主要集中在幾個(gè)信號通路里，除了TRK抑制劑以外，RET和FGFR也是”不限癌種“療法聚焦的靶點(diǎn)。RET基因融合出現在10-20%的甲狀腺乳頭狀癌，2%的非小細胞肺癌，和少數包括結直腸癌和乳腺癌在內的其它實(shí)體瘤患者中。而激活性RET基因點(diǎn)突變出現在60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中。

       Blueprint公司開(kāi)發(fā)的pralsetinib（BLU-667）是一款RET特異性抑制劑，目前在名為ARROW的1/2期臨床試驗中治療攜帶RET激活性變異的NSCLC，MTC，和其它實(shí)體瘤患者。在今年的ASCO年會(huì )上，NSCLC隊列的患者達到60%的總緩解率。

       FGFR基因在癌癥細胞中可能出現融合、擴增和激活性點(diǎn)突變，這些變異都會(huì )導致FGFR介導的信號通路不受控制地被激活。FGFR基因的這些變異最可能出現在膀胱癌和膽管癌患者中，在乳腺癌、子宮內膜癌等其它多種癌癥中也有出現。楊森公司開(kāi)發(fā)的FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）已經(jīng)在今年月獲得FDA批準上市，治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮患者。目前，該公司已經(jīng)在中國和美國開(kāi)展2期臨床試驗，使用“籃子“試驗設計，檢驗Balversa治療攜帶FGFR激活性基因變異的實(shí)體瘤患者。

       因為這些基因突變在某些癌癥類(lèi)型中出現的機率很小，因此以“不限癌種“作為適應癥的臨床試驗在招募患者時(shí)可能遇到挑戰。這些療法有可能最初獲批的適應癥并不是”不限癌種“的適應癥，而是突變出現頻率較高的癌癥類(lèi)型。比如，楊森公司Balversa最初獲批的適應癥為攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮癌。而B(niǎo)lueprint公司的pralsetinib最初獲批的適應癥可能為攜帶RET基因突變的NSCLC。

       “不限癌種“療法的未來(lái)發(fā)展方向

       從現有的研發(fā)管線(xiàn)來(lái)看，針對特定基因突變的“不限癌種“在研療法能夠治療的患者數目仍然不多。由于癌癥的異質(zhì)性和不同組織對基因組不穩定性的反應不同，發(fā)現能夠對來(lái)源于多種組織的癌癥都有效的靶點(diǎn)仍然是一個(gè)重大的挑戰。然而，業(yè)界人士認為，免疫療法可能是未來(lái)”不限癌種“藥物開(kāi)發(fā)的主要方向。

       “免疫系統并不在意癌癥的組織來(lái)源，它在意的是癌癥的生物學(xué)。”約翰霍普金斯大學(xué)的免疫學(xué)家Honathan Schneck博士說(shuō)。事實(shí)上，第一款獲得批準的”不限癌種“療法正是PD-1抑制劑Keytruda。在這一方面，基因泰克（Genentech）和禮來(lái)（Eli Lilly and Company）公司都在進(jìn)行臨床試驗，檢驗PD-1/PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應癥方面的療效。

       而在“不限癌種”的免疫療法開(kāi)發(fā)方面，開(kāi)發(fā)出篩選患者的生物標志物將是擴展療法使用范圍的關(guān)鍵。對于PD-1/PD-L1抑制劑來(lái)說(shuō)，篩選適合“不限癌種”治療的測試是對MSI的檢測。這一測試已經(jīng)比較成熟，然而MSI-H的患者只占患者總數的很小部分。目前，有多家公司試圖使用腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）作為對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性的指標，然而，對TMB的檢測還沒(méi)有一個(gè)統一的標準。

       隨著(zhù)“不限癌種”療法的不斷開(kāi)發(fā)，可以預見(jiàn)的是對癌癥患者的基因生物標志物的檢測手段也需要不斷進(jìn)步。最近的研究表明，液體活檢能夠準確地發(fā)現癌癥患者攜帶的MSI。而基于下一代基因測序的液體活檢手段，可以在一次檢測中檢查與多個(gè)“不限癌種”療法相關(guān)的不同基因生物標志物，從而成為幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的有力工具。

       而基于特定基因突變的“不限癌種”療法，可能最終發(fā)展成為一系列療法組合，從而對抗不同組織中腫瘤存在的耐藥機制。這在治療攜帶BRAF基因突變的結直腸癌患者中已經(jīng)得到體現，這些患者雖然對BRAF抑制劑單藥療法沒(méi)有反應，但是對BRAF抑制劑和EGFR抑制劑構成的組合療法反應良好。

       今日FDA宣布Rozlytrek獲批時(shí)，代理局長(cháng)Ned Sharpless博士表示，“不限癌種”療法的開(kāi)發(fā)有可能為癌癥治療帶來(lái)革命性的變化。我們期待隨著(zhù)藥物開(kāi)發(fā)和與之相隨的診斷檢測的發(fā)展，這類(lèi)創(chuàng )新療法能夠充分發(fā)揮它的潛力，為更多患者造福！

       參考資料：

       [1] Garber (2018). Tissue-agnostic cancer drug pipeline grows, despite doubts. Nature Reviews Drug Discovery. Doi:10.1038/nrd.2018.6

       [2] Hierro et al. (2019). Agnostic-Histology Approval of new drugs in Oncology: are we already there? Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3694

       [3] Helsten et al., (2014). The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212

       [4] Bahleda et al., (2019). Multicenter Phase I Study of Erdafitinib (JNJ-42756493), Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients with Advanced or Refractory Solid Tumors. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3334.