人類(lèi)免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化出了復(fù)雜的機(jī)制，它既能對(duì)微生物入侵者作出快速而具有破壞性的反應(yīng)，同時(shí)又不傷害宿主自身組織。這種微妙平衡的調(diào)節(jié)主要取決于免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。
CD8+T細(xì)胞以根除癌癥的能力而聞名，通常來(lái)說(shuō)，其任務(wù)是殺死被微生物侵略者感染的細(xì)胞，并摧毀外來(lái)或異常的細(xì)胞。然而，8月7日，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在《自然》雜志上報(bào)道了這類(lèi)細(xì)胞的另一個(gè)作用：CD8+T細(xì)胞的一個(gè)亞群可以通過(guò)抑制自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞來(lái)抑制多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病。
該團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉患者接觸麩質(zhì)蛋白（一種主要促發(fā)該自身免疫性疾病的過(guò)敏原）后不僅能激活特異性識(shí)別麩質(zhì)蛋白的CD4+T細(xì)胞，還能激活CD8+T細(xì)胞的一個(gè)亞群。然而，后者到底起什么作用還不清楚。
在這項(xiàng)研究中，文章第一作者 Naresha Saligrama 及其同事調(diào)查了是否能在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）中檢測(cè)到同樣協(xié)調(diào)的T細(xì)胞反應(yīng)，并揭示了CD8+T細(xì)胞在其中扮演的角色。
EAE是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生的一種以特異性致敏CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)為主的變態(tài)反應(yīng)性自身免疫病。該病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小血管周?chē)霈F(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)及髓鞘脫失為特征，可以通過(guò)在小鼠中注射髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）誘導(dǎo)所得，是人類(lèi)多發(fā)性硬化的理想動(dòng)物模型。
研究人員首先利用MOG免疫原性肽35-55（MOG35-55）誘導(dǎo)小鼠EAE，隨后調(diào)查了T細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)。他們發(fā)現(xiàn)小鼠血液中總CD4+T以及總CD8+T 細(xì)胞在MOG35-55誘導(dǎo)免疫應(yīng)答后迅速克隆擴(kuò)增。這種同步行為模式在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也能觀察到。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明， CD4+T細(xì)胞能被MOG35-55特異性激活，迅速增殖并攻擊髓鞘覆蓋的神經(jīng)細(xì)胞從而引起疾病。但克隆擴(kuò)增的CD8+T細(xì)胞卻不能識(shí)別MOG35-55，而且對(duì)350個(gè)髓鞘衍生肽以及髓鞘蛋白的混合物均無(wú)反應(yīng)。那么這些CD8+T細(xì)胞是如何被激活的呢？
為了找到答案，研究人員建立了含有5×108個(gè)不同肽的肽庫(kù)來(lái)篩選EAE-CD8 T細(xì)胞抗原受體（TCR）的肽抗原。這個(gè)庫(kù)中的每個(gè)肽都嵌入一個(gè)Ia類(lèi)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）蛋白（免疫系統(tǒng)中向T細(xì)胞顯示抗原的一個(gè)重要組成部分）。來(lái)自CD8+T細(xì)胞的TCRs被作為誘餌來(lái)捕獲肽-MHC庫(kù)中的相應(yīng)抗原。
經(jīng)過(guò)4輪篩選后，他們發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與EAE-CD8 TCR完美匹配的替代肽（surrogate peptides, SPs）。之所以稱為替代肽，是因?yàn)樵谛∈篌w內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何與這些肽匹配的基因組。
接下來(lái)，在測(cè)試這些替代肽對(duì)EAE影響的實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到MOG35-55可誘導(dǎo)的小鼠產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，但加了替代肽的MOG35-55卻只在30%的小鼠引發(fā)極輕微疾病，大多數(shù)小鼠完全沒(méi)有任何癥狀。
此外，他們又在MOG35-55免疫前或免疫后一周用替代肽對(duì)小鼠進(jìn)行處理，以檢測(cè)這些肽對(duì)EAE的預(yù)防或治療作用。結(jié)果顯示，在這兩種情況下小鼠的病情都有所減輕，可見(jiàn)，這些替代肽能顯著改善EAE。
那么加入替代肽對(duì)MOG35-55特異性CD4+T細(xì)胞又有什么影響呢？實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，替代肽誘導(dǎo)的一個(gè)調(diào)節(jié)性CD8+T細(xì)胞獨(dú)特亞群會(huì)積極而特異性地抑制MOG35-55特異性CD4+T 細(xì)胞的增殖。
最后，研究人員在多發(fā)性硬化癥患者的細(xì)胞樣本中也發(fā)現(xiàn)了大量相同的CD8+T細(xì)胞，并且還觀察到CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在這類(lèi)患者中的協(xié)同反應(yīng)，這與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，表明小鼠中的發(fā)現(xiàn)可能也適用于人類(lèi)。
“炎性免疫細(xì)胞和抑制性免疫細(xì)胞就像蹺蹺板上的孩子一樣相互平衡。在自身免疫性疾病中選擇性地激活抑制性CD8+T細(xì)胞可能有助于恢復(fù)這種平衡。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Mark Davis 說(shuō)，“我們完全相信這種情況可能發(fā)生在人類(lèi)自身免疫性疾病中。CD8+T細(xì)胞的亞群具有抑制功能，如果我們能夠調(diào)動(dòng)這些細(xì)胞在自身免疫性疾病患者中更有效地發(fā)揮作用，那么多發(fā)性硬化等疾病將會(huì)迎來(lái)新的療法。”
總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究證明了CD8+T細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特亞群可以抑制小鼠體內(nèi)致病性的CD4+T細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)也可能適用于人類(lèi)。確定這些調(diào)節(jié)性CD8+T細(xì)胞的配體將有助于治療多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病。
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