8月14日，Regeneron 宣布evinacumab治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的III期ELIPSE HoFH研究取得積極結(jié)果。HoFH是一種嚴(yán)重的罕見(jiàn)遺傳病，患者通常伴有較高的壞膽固醇（低密度膽固醇，LDL-c）水平，伴發(fā)早期動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，甚至在十幾歲時(shí)候就會(huì)發(fā)生心血管事件。
美國(guó)大約有1300例HoFH患者。ELIPSE HoFH研究采用、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，入組了65例HoFH患者，評(píng)估背景療法基礎(chǔ)上每4周靜脈注射1次evinacumab（n=43）相比安慰劑（n=22）的療效和安全性差異，主要終點(diǎn)是第24周的LDL-C水平，次要終點(diǎn)是安全性、耐受性和藥動(dòng)學(xué)以及其他血脂相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。ELIPSE HoFH研究并沒(méi)有評(píng)估evinacumab 對(duì)患者心血管事件的影響。
該研究入組患者的平均年齡是42歲（12~75歲），入組患者正接受其他降脂治療，包括耐受劑量的他汀、PCSK9單抗、依折麥布、LDL去除術(shù)、洛美他派等等，但血脂水平仍未得到控制。入組時(shí)的基線(xiàn)平均LDL-c水平仍高達(dá)255mg/dL。其中，evinacumab治療組患者有98%正在接受他汀藥物，81%接受PCSK9抑制劑，75%接受依折麥布，33%接受低密度脂蛋白膽固醇去除術(shù)（LDL apheresis），26%接受洛美他派。此外，evinacumab治療組有35%的患者是屬于對(duì)特定降脂藥物無(wú)響應(yīng)的"null/null"型最難治HoFH患者。
ELIPSE HoFH研究采取3階段設(shè)計(jì)，第一階段8周導(dǎo)入期，第二階段24周雙盲治療期，第三階段開(kāi)放標(biāo)簽治療期。在開(kāi)放標(biāo)簽治療期，所有患者無(wú)論之前治療的評(píng)估結(jié)果如何，均接受evinacumab治療。雙盲治療期的第24周結(jié)果顯示：
evinacumab組LDL-c水平較基線(xiàn)降低了47%，安慰劑對(duì)照組升高2%。evinacumab相比安慰劑可使LDL-c水平較基線(xiàn)低49%。evinacumab組LDL-c水平較基線(xiàn)降低了135mg/dL，安慰劑組較基線(xiàn)降低了3mg/dL。
evinacumab組相比安慰劑組多降低了132mg/dL。evinacumab組LDL-c水平達(dá)到＜100mg/dL的患者比例為47%，安慰劑組為23%。在null/null"型最難治HoFH患者中也觀察到了上述類(lèi)似結(jié)果。evinacumab比安慰劑同時(shí)還可降低載脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平。evinacumab治療第2周首次評(píng)估時(shí)即觀察到了患者的LDL-C水平降低，這種效果可以一直維持到24周雙盲治療期結(jié)束。
安全性方面，evinacumab耐受性良好。雙盲治療期，evinacumab組和安慰劑組發(fā)生任何至少一種不良事件的患者比例分別為66%和81%。最常見(jiàn)（發(fā)生率≥5%）的不良事件包括流感癥狀（11% vs 0%）、流涕（7% vs 0%）,兩組的惡心、腹痛、腹瀉等不良事件發(fā)生率無(wú)差異，未見(jiàn)死亡、嚴(yán)重心血管事件或肝功能障礙。該研究的詳細(xì)結(jié)果將在不久后的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布，再生元計(jì)劃2020年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)資料。
evinacumab是靶向血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）的全人源單抗藥物，曾在2017年被FDA授予治療HoFH的突破性藥物資格，此外還有難治性高膽固醇血癥（II期）、嚴(yán)重高甘油三酯血癥（II期）的適應(yīng)癥在開(kāi)發(fā)。ANGPTL3是一種分泌蛋白，因其具有血管生成素家族的特征性結(jié)構(gòu)而得名，主要在人和鼠的肝 臟表達(dá)，與脂代謝紊亂、冠心病與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、代謝綜合征、腎病以及肝癌等疾病有關(guān)。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma收錄，全球目前有3款A(yù)NGPTL3相關(guān)藥物在開(kāi)發(fā)，再生元是進(jìn)度最快的一家。
再生元首席科學(xué)官George D. Yancopoulos表示：“HoFH患者當(dāng)前的降脂治療選擇有限，或者遠(yuǎn)期安全性讓人擔(dān)憂(yōu)。盡管近年也有PCSK9藥物獲批，但許多HoFH患者仍存在巨大的未滿(mǎn)足需求。evinacumab在現(xiàn)有療法基礎(chǔ)上可以使LDL-C水平降低近50%且耐受性良好，提示evinacumab對(duì)于嚴(yán)重、難治的高膽固醇血癥患者也會(huì)有很好的效果。”
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