2018年核查中心組織開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥一致性評價藥學(xué)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品GSP檢查及國際藥品GMP觀察檢查共計656項。
按照國家局的工作部署，核查中心在藥品注冊司的直接領(lǐng)導(dǎo)和業(yè)務(wù)指導(dǎo)下根據(jù)《藥品注冊管理辦法》《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》《關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告》（2018年第20號）等相關(guān)規(guī)定組織開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、有因檢查工作。
一、檢查基本情況
（一）國家局集中受理前的檢查任務(wù)及完成情況
1、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和有因檢查
2018年核查中心共收到143個國家局集中受理前藥品注冊相關(guān)檢查任務(wù)，其中121個來自藥審中心發(fā)起的批準(zhǔn)上市前注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)，22個為注冊審評審批中提出的有因檢查任務(wù)。在本年度收到的121個批準(zhǔn)上市前的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)中，共收到企業(yè)申請檢查的91個，均按照時限要求安排現(xiàn)場檢查。
2018年，核查中心共派出118個檢查組451人次對130個注冊申請進(jìn)行了現(xiàn)場檢查。其中106個為批準(zhǔn)上市前的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查品種，24個為有因檢查品種，其中，2個品種的檢查結(jié)論為不通過。
近五年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)數(shù)量
2018年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)較與三年前任務(wù)基本持平。其中有因檢查任務(wù)數(shù)量占所有任務(wù)量的15.4%，較往年有明顯增加，其中對藥學(xué)研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的任務(wù)數(shù)量呈明顯上升趨勢。
2018年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查劑型分布圖
2018年注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查省份分布圖
2、化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查
為落實國家局2018年第20號公告要求，核查中心制定了《化學(xué)仿制藥注射劑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作程序》和檢查要求，開發(fā)了信息化檢查業(yè)務(wù)支持系統(tǒng)，現(xiàn)場檢查工作有序開展。
自2018年12月3日藥審中心正式明確開展檢查的品種以來，核查中心共收到58個品種（按受理號計）現(xiàn)場檢查任務(wù)。
截至2019年2月14日，核查中心收到企業(yè)申請檢查17個，除有問題需要征求審評部門意見的，均安排檢查。
（二）國家局集中受理后的檢查任務(wù)及完成情況
2018年度完成了對蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司申請生產(chǎn)的特瑞普利單抗注射液、蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司申請生產(chǎn)的注射用卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司申請生產(chǎn)的信迪利單抗注射液三個1類生物制品創(chuàng)新藥的現(xiàn)場檢查。
二、檢查情況分析
1、創(chuàng)新藥
2018年度，核查中心共對7個創(chuàng)新藥（8個品規(guī)）進(jìn)行了現(xiàn)場檢查。包括信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗注射液3個PD-1單抗品種，本維莫德、本維莫德乳膏、羅沙司他、羅沙司他膠囊等4個化藥品種。上述品種均為臨床急需藥品，屬于優(yōu)先審評品種。
為鼓勵創(chuàng)新，加快創(chuàng)新藥上市，滿足公眾用藥需求，核查中心在收到申請后第一時間與申請人聯(lián)系，溝通檢查申請?zhí)顖?、動態(tài)檢查批次要求、動態(tài)生產(chǎn)計劃安排等事項，組織專業(yè)團(tuán)隊制定檢查方案，優(yōu)質(zhì)高效推進(jìn)現(xiàn)場檢查工作。組織過程中確保公平、公正原則。
為了落實申請人的主體責(zé)任，進(jìn)一步加強(qiáng)對創(chuàng)新藥上市后的質(zhì)量安全風(fēng)險控制，核查中心專門制定了《創(chuàng)新藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后溝通交流工作程序》，在檢查審核后，與創(chuàng)新藥注冊申請人、藥品審評專家進(jìn)行了風(fēng)險溝通交流，面對面深入交流檢查過程中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷情況和風(fēng)險控制建議，明確要求藥品注冊申請人落實產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，落實上市后持續(xù)合規(guī)要求。7個創(chuàng)新藥品種均實行了溝通，取得了良好收效。
2、臨床急需品種檢查情況
為保障市場供應(yīng)，核查中心積極配合國家局的工作部署，認(rèn)真落實臨床急需品種的現(xiàn)場檢查工作。2018年收到臨床急需品種四價流感裂解**的檢查任務(wù)，按照工作程序，在保證檢查質(zhì)量的前提下，加快推進(jìn)檢查工作，確保檢查結(jié)果科學(xué)支持臨床急需品種的審評審批
3、有因檢查品種檢查情況
2018年，核查中心共收到有因檢查任務(wù)22個，占所有任務(wù)的15.4%。其中18個為來自藥審中心的在審注冊申請的有因檢查任務(wù)，3個為來自藥審中心在審的集中受理后的檢查任務(wù)，1個來自國家局藥品注冊司的有因檢查任務(wù)，涉及16家企業(yè)。藥審中心商請對在審品種進(jìn)行有因檢查的18個任務(wù)中，商請審評與檢查同步進(jìn)行的有3個品種，因技術(shù)審評需要的8個品種，因投訴舉報對藥學(xué)研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的7個品種。
4、上市許可持有人試點(diǎn)品種檢查情況
2018年是藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的關(guān)鍵之年，核查中心對涉及上市許可持有人制度試點(diǎn)的8個品種進(jìn)行了調(diào)研性現(xiàn)場檢查，系統(tǒng)地總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗，為相關(guān)政策的制定奠定了實踐基礎(chǔ)。
三、檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題
與2017年類似，2018年現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題中，數(shù)據(jù)無法溯源、申報資料不真實等問題不再是主要問題。發(fā)現(xiàn)的主要問題包括批量放大研究、驗證方面存在不足，對驗證過程中產(chǎn)生的偏差或OOS調(diào)查不充分，工藝驗證不充分，清潔驗證不科學(xué)等問題。具體如下：
1、樣品批量放大的研究驗證不充分
部分企業(yè)對產(chǎn)品批量放大研究不足，對工藝驗證理解不夠，品種的工藝驗證方案設(shè)計不科學(xué)。在申報過程對產(chǎn)品批量進(jìn)行了放大，但未完成放大生產(chǎn)批量的工藝驗證。企業(yè)對現(xiàn)場動態(tài)檢查批次進(jìn)行了放大，但沒有提供放大后的相關(guān)研究資料，難以判斷批量放大對產(chǎn)品質(zhì)量是否有影響。
2、驗證中的偏差和OOS調(diào)查不充分
部分企業(yè)對驗證過程中產(chǎn)生的偏差和OOS不能及時調(diào)查，或者調(diào)查不充分，不能找到根本原因，以評估其對驗證結(jié)論的影響。按照驗證方案的要求，對驗證過程中的取樣檢驗存在異常數(shù)據(jù)，不能引起足夠重視，后續(xù)再查找原因，十分困難。
3、工藝驗證不充分
個別品種驗證不充分，驗證數(shù)據(jù)尚不能支持該品種上市生產(chǎn)批量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，未按要求對品種上市生產(chǎn)批量開展進(jìn)一步的研究、驗證工作，并補(bǔ)充相應(yīng)驗證數(shù)據(jù)。
4、清潔驗證不科學(xué)，風(fēng)險評估流于形式
部分企業(yè)在現(xiàn)場檢查時生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證尚未完成，以往進(jìn)行的清潔驗證失敗后，沒有對生產(chǎn)設(shè)備重新進(jìn)行清潔驗證。未對生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證失敗的原因進(jìn)行分析，清潔驗證方案不能確保清潔程序的有效性。
部分品種清潔驗證風(fēng)險評估過于簡單，未全面分析殘留物具體的溶解性、毒理數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)來進(jìn)行評估。擦拭取樣方法回收率驗證方案中擦拭取樣方法設(shè)計不合理。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估沒有綜合考慮藥品的特性與預(yù)定用途等因素。
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