國產PD-1肝癌的對手應該是侖伐替尼

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作者：蒼泱來源：Insight數據庫

2019-08-14

在國產 PD-1 中，研發(fā)「一哥」恒瑞雖然沒有拿下國產首個的頭銜，但是作為首個拓展新適應癥的的國產 PD-1，卡瑞利珠單抗拓展的第一個新適應癥就瞄準肝癌，其肝癌新適應癥上市申請已經納入優(yōu)先審評審批。

筆者先闡述一下，為什么肝癌是國產 PD-1 的必爭之地。

首先，肝癌是具有中國（東亞）特色的癌癥。根據中國癌癥中心（NCC）的數據顯示，2015 年中國癌癥發(fā)病約 392.9 萬例，全年死亡約 233.8 萬人。其中，肺癌是發(fā)病率的腫瘤，也是癌癥死因之首；胃癌、結直腸癌和肝癌是緊隨其后的我國發(fā)病率和死亡率較高的常見腫瘤。

再看新藥研發(fā)大國美國，排名前十的癌癥中根本沒有胃癌、肝癌的影子，胃癌在美國的癌癥發(fā)病人數中占比僅 2%，肝癌只有 1.8%。這樣的地區(qū)性差異，導致什么后果呢？在以歐美藥企為主的創(chuàng)新藥研發(fā)體系當中，肝癌的藥物某種程度上是短缺的。

在中國，肝癌雖然發(fā)病率僅排行第 4，致死率卻非常高，罹患肝癌的患者平均生存期不到一年。2015 年中國惡性腫瘤死亡前十位，肝癌的占比（13.94%）排行第二，遠高于發(fā)病率。

在生存率方面，從國家癌癥中心學者對其中 17 個癌癥登記處的分析中可以看出，2012-2015 年，中國癌癥的五年生存率整體約為 40.5%，比 2003-2005 年的五年生存率 30.9% 上升了將近 10 個百分點；而肝癌的五年生存率排行倒數第二僅次于癌中之王胰腺癌，從十年前的 10.1% 上升 2 個百分點到 12.1%。

目前，晚期肝癌（HCC）的靶向一線治療藥物包括 2007 年上市的索拉非尼和 2018 年上市的侖伐替尼。2007 年上市的索拉非尼在臨床用了 10 年，直到 2017 年才有第二個針對肝癌的靶向藥物侖伐替尼才上市，有效藥物的缺乏造成了肝癌不容樂觀的生存率。

現在我們來看 4 家國產 PD-1 在肝癌這個適應癥的布局情況。

Insight 數據庫顯示，恒瑞卡瑞利珠單抗單藥治療 HCC 已經通過 II 期臨床試驗有條件遞交 sNDA，卡瑞利珠單抗聯合化療、聯合小分子靶向藥阿帕替尼的聯合療法進入 III 期臨床；百濟神州和君實單藥也進入 III 期臨床，不過百濟想要挑戰(zhàn)一線用藥，君實僅是輔助治療；信達的信迪利單抗聯合貝伐珠單抗也在 III 期臨床中。

在信達跟恒瑞的一線肝癌的臨床試驗方案中，都有各自的 PD-1+各自的 Anti-VEGF，對照藥都是現在的一線用藥索拉非尼。可是，無論是單藥還是聯合療法，要成為真正意義上的一線用藥，并使得患者受益，在筆者看來，其療效及安全性，至少應該是非劣于侖伐替尼（雖然不是頭對頭）。

從侖伐替尼與索拉非尼的頭對頭試驗中我們可以看到，中位 OS 顯著延長，ORR 從 13% 大幅上升到了 44%。所以，明面上是在和索拉非尼 PK，但事實上是在和侖伐替尼較勁才對，畢竟肝癌的生存期太短，如果用藥順序是一線選擇侖伐替尼，侖伐替尼耐藥之后再選擇 PD-1 聯合療法的話，很多肝癌患者已經不在人世了，患者基礎的下降是指數級別的，那么整個 PD-1 在肝癌領域的市場空間，將會被極度壓縮。

除此之外，日本衛(wèi)材的侖伐替尼化合物專利在中國 2021 年 10 月份就過期了，據 Insight 數據庫顯示，「首仿之王」正大天晴今年 5 月底就已經申報了侖伐替尼仿制藥的上市申請，等到仿制藥出來勢必大幅降價，價格比 PD-1 及其聯合療法不知道要低多少，屆時 PD-1 又有什么資格競爭肝癌一線用藥呢？