藥品生產(chǎn)企業(yè)大檢查，來(lái)了。

       8月13日，江西省藥監局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾落實(shí)企業(yè)主體責任的通知》。

       根據通知，江西將在全省開(kāi)展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾工作，并建立落實(shí)主體責任定期報告制度，自查范圍包括：藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片，不含醫用氧生產(chǎn)企業(yè)）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫療機構制劑室。

       首次報告時(shí)間截止2019年12月20日。此后定期報送，具體如下：

       1、含注射劑的企業(yè)實(shí)行半年報，每年6月底和12月底各報一次。

       2、不含注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫療機構制劑室實(shí)行年報，每年12月底報一次。

       嚴查生產(chǎn)工藝

       工藝核查，是醫藥行業(yè)的一件大事，也是近年來(lái)監管部門(mén)的一項重要工作。江西本次藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾，也重點(diǎn)提到了這方面內容。

       上述通知明確，自查的重點(diǎn)包括：

       產(chǎn)品是否嚴格按照批準的處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)范圍、組織生產(chǎn)；是否建立藥品和提取物品種檔案（含法定標準、工藝及其相關(guān)批件等，企業(yè)圍繞標準、工藝等制定的內控標準、生產(chǎn)工藝、操作規程等）；是否如實(shí)登記藥品和提取物成分、輔料、處方、工藝、標準、說(shuō)明書(shū)等相關(guān)信息，嚴格按規定完成變更。

       并且強調，因中藥提取得率變化而導致物料平衡的波動(dòng)較大，應在堅持實(shí)事求是的基礎上，真實(shí)記錄生產(chǎn)的全過(guò)程（包括提取過(guò)程和制劑過(guò)程）。

       說(shuō)到擅自更改生產(chǎn)工藝問(wèn)題，近年來(lái)并不少見(jiàn)。代表性的當屬2015年的銀杏葉風(fēng)波。在該輪風(fēng)波中，桂林興達藥業(yè)就是在一次飛檢中被發(fā)現存在擅自改變提取工藝等違法行為，最終被處以吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證。

       在2016年8月，原國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告》（征求意見(jiàn)稿），要求藥品生產(chǎn)企業(yè)自公告發(fā)布之日起對每個(gè)批準上市藥品的生產(chǎn)工藝開(kāi)展自查。

       并強調，根據藥企的自查結果，若實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝不一致，要求開(kāi)展充分的研究驗證。生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《藥品注冊管理辦法》提出補充申請。生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應立即停產(chǎn)。

       篡改生產(chǎn)工藝，不僅會(huì )影響藥品的有效成分，還會(huì )影響藥品療效，進(jìn)而對使用者造成不利影響。所以，在接下來(lái)相關(guān)部門(mén)的監管工作中，嚴查生產(chǎn)工藝是重中之重。

       檢查日趨嚴格

       從國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查和跟蹤檢查來(lái)看，近年來(lái)的檢查力度也是逐漸加大。

       《2015年度藥品檢查報告》顯示，2015年對59家企業(yè)進(jìn)行了藥品飛行檢查，其中22家被收回藥品GMP證書(shū)，6家被吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證，3家被立案查處。

       《2016年度藥品檢查報告》顯示，2016年共飛檢生化藥品生產(chǎn)企業(yè)，檢查結果為5家檢查結果為不通過(guò)，有4家被收回GMP證書(shū)，有4家被要求召回產(chǎn)品。

       《2017年度藥品檢查報告》顯示，2017年計劃對315家風(fēng)險較高的企業(yè)和150家“雙隨機”抽取的企業(yè)開(kāi)展跟蹤檢查。其中有37家企業(yè)因未通過(guò)藥品GMP認證、藥品GMP證書(shū)被收回、無(wú)相應藥品批準文號等原因不具備現場(chǎng)檢查條件。

       實(shí)際上，早在2007年，國家藥監管理部門(mén)就已經(jīng)提出藥品生產(chǎn)環(huán)節專(zhuān)項整規行動(dòng)下一步要把重點(diǎn)放在生產(chǎn)工藝檢查上，監督藥品生產(chǎn)企業(yè)按照核定工藝組織生產(chǎn)，決不允許以任何借口，擅自改變生產(chǎn)工藝和處方。

       而這一方面，正是很多藥企的雷區。有業(yè)內人士表示，因為藥企當初申報一種藥品時(shí)，其工藝流程等是按照實(shí)驗室的數據上報的。在實(shí)際投入生產(chǎn)時(shí)，由于環(huán)境和設備的變化，藥品的穩定性可能會(huì )出問(wèn)題，這時(shí)藥企就不得不對工藝做調整，從而獲得相對正確的數據應對飛檢以及其他各種檢查。

       在新版GMP的軟、硬件要求和嚴格的飛檢下，對于制藥企業(yè)而言，還有一個(gè)致死的因素就是利潤。一些中小藥企一旦正規操作，在利潤面前就顯得完全沒(méi)有競爭力。因此，就有了簡(jiǎn)化生產(chǎn)流程、篡改生產(chǎn)工藝等不合規行為。

       附：江西省《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾落實(shí)企業(yè)主體責任的通知》

       各藥品、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)，醫療機構制劑室：

       為貫徹落實(shí)2019年全國藥品監督管理工作會(huì )議**，強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全風(fēng)險管控，提升企業(yè)（單位）主體責任意識，根據2019年全省藥品生產(chǎn)監管會(huì )議關(guān)于企業(yè)（單位）落實(shí)主體責任的部署要求，決定在全省范圍內開(kāi)展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾工作，并建立落實(shí)主體責任定期報告制度，現將有關(guān)要求通知如下：

       一、開(kāi)展自查自糾工作

       （一）范圍：全省藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片，不含醫用氧生產(chǎn)企業(yè)）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫療機構制劑室。

       （二）內容: 各企業(yè)、各單位要按照《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》《醫療機構制劑配制質(zhì)量管理規范》等要求，認真開(kāi)展全面自查，重點(diǎn)應包括：

       1.是否建立研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、配送全過(guò)程的質(zhì)量管理體系,對藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量安全承擔全部責任。

       2.產(chǎn)品是否嚴格按照批準的處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)范圍、組織生產(chǎn)。是否建立藥品和提取物品種檔案（含法定標準、工藝及其相關(guān)批件等，企業(yè)圍繞標準、工藝等制定的內控標準、生產(chǎn)工藝、操作規程等）,是否如實(shí)登記藥品和提取物成分、輔料、處方、工藝、標準、說(shuō)明書(shū)等相關(guān)信息，嚴格按規定完成變更。

       因中藥提取得率變化而導致物料平衡的波動(dòng)較大，應在堅持實(shí)事求是的基礎上，真實(shí)記錄生產(chǎn)的全過(guò)程（包括提取過(guò)程和制劑過(guò)程）。對于實(shí)際生產(chǎn)工藝與藥品標準不一致的，要按規定辦理。對于中藥提取后所得總量與標準制法不一致的，要對生產(chǎn)情況進(jìn)行跟蹤、監測、分析和評估，確定在嚴格按要求采購、管理中藥材（中藥飲片）并按標準及其工藝規程生產(chǎn)的基礎上，收集正常生產(chǎn)一年左右且不少于30批次的數據，形成分析報告，以確保此后能?chē)栏駡绦性撋a(chǎn)工藝規程及關(guān)鍵參數等。企業(yè)將分析報告抄送我局相關(guān)業(yè)務(wù)部門(mén)（不存在此類(lèi)情況的，不必報；有此類(lèi)情況的，定稿后及時(shí)報，不必與本通知其他事項同步報）。

       上述分析報告，應以中藥材產(chǎn)地為主線(xiàn)進(jìn)行，分析內容應涵蓋中藥材（中藥飲片）質(zhì)量、提取物質(zhì)量、制劑質(zhì)量以及制劑長(cháng)期穩定性考察等因素，并附中藥提取設備詳細情況，如因提取設備變更導致提取物得率發(fā)生變化的，應詳細分析前后提取設備的性能情況。中藥材（中藥飲片）質(zhì)量分析和制劑質(zhì)量分析設置的分析參數須以國家藥品標準為基礎，如標準規定的項目不足以全面客觀(guān)分析中藥材（中藥飲片）質(zhì)量時(shí)，應增加相對應的項目進(jìn)行分析。

       如國家政策或要求不一致的，以國家政策或要求為準；將來(lái)如國家出臺提取物監管的新政策，本通知關(guān)于提取物監管方面的要求自動(dòng)作廢。

       3.共線(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn)品是否采取了有效并經(jīng)驗證的防止污染和交叉污染的措施。

       4.企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人等關(guān)鍵人員資質(zhì)是否符合要求、是否全職，發(fā)生變化時(shí)是否按規定辦理；關(guān)鍵生產(chǎn)設施設備條件變化是否經(jīng)過(guò)確認與驗證，是否按規定備案。

       5.所用原輔料（原料藥、中藥材或中藥飲片、主要或關(guān)鍵輔料）是否存在未經(jīng)檢驗或未經(jīng)全項檢驗投料使用的情況，所生產(chǎn)的產(chǎn)品是否做到批批全項檢驗（包括委托檢驗），是否有未經(jīng)檢驗即上市或有不合格產(chǎn)品上市的情況。

       6.能否保證原輔料臺帳、批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、銷(xiāo)售臺帳等數據記錄及時(shí)、真實(shí)、完整、可靠、可追溯。

       7.履行藥品風(fēng)險評估和防控責任,對不合格產(chǎn)品、不良反應、提示函、偏差預警等信息是否開(kāi)展了原因排查并采取了有效管控措施。

       對發(fā)生嚴重藥品不良反應或藥品質(zhì)量安全事件的，是否立即采取了風(fēng)險控制措施,及時(shí)按有關(guān)規定向社會(huì )公開(kāi)風(fēng)險信息及處置情況。

       8.對藥品監管部門(mén)檢查發(fā)現的缺陷能否制定切實(shí)可行的整改措施并確保整改到位、持續有效。

       9.是否嚴格執行特殊藥品管理制度,強化**藥品原料、**藥品原料、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品、**藥品（含**中藥飲片）及其相應制劑的內部管控,確保生產(chǎn)、使用、經(jīng)營(yíng)、配送規范,堅決杜絕流入非法渠道。

       10.是否建立藥品追溯體系。嚴格執行放行制度,立足企業(yè)實(shí)際建立追溯體系,確保出現質(zhì)量問(wèn)題能夠及時(shí)召回全部藥品。

       二、建立落實(shí)主體責任定期制度

       我局根據監管工作需要，制定了落實(shí)主體責任報告書(shū)（詳見(jiàn)附件1-3），請各企業(yè)（單位）按以下要求報送。

       （一）適用范圍

       全省藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片等）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫療機構制劑室。

       （二）報送時(shí)間和頻次

       首次報告時(shí)間截止2019年12月20日。此后定期報送，具體如下：

       1.含注射劑的企業(yè)實(shí)行半年報，每年6月底和12月底各報一次。

       2.不含注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫療機構制劑室實(shí)行年報，每年12月底報一次。

       （三）報告內容

       主要是圍繞GMP的主要要求，報告落實(shí)主體責任的具體做法。

       首次報告應詳細寫(xiě)明企業(yè)（單位）的概況（含財稅方面）以及近三年從未生產(chǎn)過(guò)的品種、在產(chǎn)品種的主要情況。

       第2次報告起，應嚴格按表格要求填寫(xiě)。

       （四）停產(chǎn)報告

       企業(yè)（單位）整體停產(chǎn)的（超過(guò)半年，不含部分品種停產(chǎn)），在停產(chǎn)時(shí)應書(shū)面報告，我局將在網(wǎng)站進(jìn)行公告。企業(yè)（單位）見(jiàn)公告后，可停止報送。

       企業(yè)（單位）恢復生產(chǎn)時(shí)，應按《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》要求做好恢復生產(chǎn)前的準備并書(shū)面報告。經(jīng)我局同意后，方可恢復生產(chǎn)。恢復生產(chǎn)后1個(gè)月內完成首次報告，此后定期報送。

       三、工作安排及要求

       （一）各企業(yè)、各單位即日起開(kāi)展自查自糾，排查范圍應至少包含近三年的全部情況，并認真梳理排查出的風(fēng)險隱患，采取對賬銷(xiāo)號、逐條整改的方式，確保風(fēng)險隱患整改到位，對自查自糾發(fā)現重大問(wèn)題的，要立即書(shū)面報告。

       （二）各企業(yè)、各單位應將自查自糾報告、整改措施加蓋公章后，于2019年9月30日前按管理對象分別報送。

       樟樹(shù)轄區內企業(yè)的自查自糾報告、整改措施和落實(shí)主體責任報告書(shū)，報樟樹(shù)藥品監督管理局匯總后上報對口業(yè)務(wù)處。

       報中藥監管處的企業(yè)有83家，詳見(jiàn)附件4。同時(shí)將WORD版發(fā)至zyjdglc@jxfda.gov.cn。

       其余企業(yè)、單位報藥品生產(chǎn)監管處。同時(shí)將WORD版發(fā)至ypsc@jxfda.gov.cn。

       （三）我局將結合各企業(yè)、各單位自查自糾、整改和首次落實(shí)主體責任報告以及此后的定期報送情況，適時(shí)開(kāi)展監督抽查，檢查中發(fā)現違法違規行為以及與報告不一致的，將依法、依規堅決嚴懲、曝光，直至吊銷(xiāo)《藥品生產(chǎn)許可證》或《醫療機構制劑許可證》。