腸道菌群又立功！糞便移植或能讓“癌王”患者長(cháng)壽

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作者：紀大乙來(lái)源：生物探索

2019-08-12

胰腺導管腺癌是最常見(jiàn)的一種胰腺癌，大多數患者在確診時(shí)都處于晚期。只有9%的人能活到5年。早期癌癥可以通過(guò)手術(shù)切除，復發(fā)率高，中位生存期為24-30個(gè)月，因此胰腺癌素來(lái)被冠以“癌癥之王”的稱(chēng)號。

近日，美國MD安德森癌癥中心發(fā)表在《Cell》雜志上的研究揭秘為什么有的胰腺癌患者能夠“長(cháng)壽”，而大部分胰腺癌患者只有普通短生存期。

盡管胰腺癌如此兇險，但是還是有人在經(jīng)歷胰腺癌手術(shù)后生存5年以上的時(shí)間，成為“胰腺癌長(cháng)壽”人群。基因組分析表明“胰腺癌長(cháng)壽”人群與普通短期患者基因組無(wú)明顯差別，那究竟是何原因呢？難不成是老天的眷顧？

答案當然是否定的。

16S 分析揭秘

許多研究表明腸道微生物能夠影響癌癥免疫治療的工作機制，但很少有研究關(guān)注腫瘤中的細菌以及它如何影響患者的預后和生存。“我們知道胰腺腫瘤上有細菌，所以我們想知道‘這些細菌在癌癥中起作用嗎?’”安德森癌癥醫學(xué)中心的醫學(xué)博士、該研究資深作者Florencia McAllister說(shuō)。

Florencia McAllister, M.D.

為了在胰腺癌領(lǐng)域開(kāi)展首個(gè)此類(lèi)研究，McAllister及其同事分析了長(cháng)期存活者與短期存活者腫瘤中的細菌DNA。在MD 安德森癌癥中心的隊列中，長(cháng)期存活者(22例)的中位生存期為10年，短期存活者(21例)的中位生存期為1.6年。另外在約翰?霍普金斯大學(xué)大學(xué)的驗證隊列中，有15名患者的總體生存期大于10年，10名患者的生存期小于5年。

通過(guò)16S rRNA基因測序，研究小組發(fā)現，長(cháng)期存活者的細菌種類(lèi)比短期存活者的多樣性要多得多。僅用該多樣性指標對MD 安德森癌癥中心患者進(jìn)行分層，顯示多樣性高的患者中位生存期為9.66年，多樣性低的患者中位生存期為1.66年。

菌群多樣性結果獨立于其他因素，如以前的治療方法、體重指數和抗生素的使用，使其成為外科患者生存的預測因素，也表明腫瘤微生物群在癌癥進(jìn)展中的潛在重要性。

研究人員還發(fā)現，每個(gè)幸存者群體的細菌群落存在顯著(zhù)差異。長(cháng)期存活者表現出相對豐富的假黃單胞菌、糖精多孢菌和鏈霉菌。這三種分類(lèi)群的存在，以及克勞氏芽孢桿菌的存在，都預示著(zhù)MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學(xué)的患者會(huì )有更好的結果。

特定的微生物群增強腫瘤的免疫攻擊

免疫組織化學(xué)顯示，在MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學(xué)的長(cháng)期存活者的腫瘤中，包括CD8+細胞在內，T細胞密度更高，這結果與之前的研究一致——長(cháng)期存活者的免疫反應更活躍。

McAllister和她的同事發(fā)現，免疫細胞浸潤和腫瘤的微生物群多樣性之間有很強的相關(guān)性。進(jìn)一步分析表明，免疫浸潤和T細胞活化與在長(cháng)期存活的腫瘤上發(fā)現的三種富集細菌類(lèi)型有關(guān)。

由于腫瘤微生物組與免疫反應之間存在明顯的聯(lián)系，研究小組開(kāi)始尋找改變腫瘤微生物組的方法。

McAllister說(shuō):“雖然不能直接調節腫瘤微生物群，但可以調節腸道微生物群。如果腸道和腫瘤微生物群之間存在相互作用，那可以間接地改變腫瘤微生物群。”

研究小組對三名手術(shù)患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細菌進(jìn)行了比較。他們發(fā)現腸道微生物群約占腫瘤微生物群的25%，但在正常的鄰近組織中卻沒(méi)有，這表明腸道中的細菌可以在胰腺腫瘤中定植。

研究人員將晚期癌癥患者的糞便微生物群移植（FMT）到小鼠體內，發(fā)現供體微生物群約占最終腫瘤微生物群的5%，但整個(gè)腫瘤微生物群的70%已被移植菌群改變。

McAllister說(shuō):“現在我們知道，通過(guò)FMT 可以完全改變腫瘤微生物組的細菌組成。”

通過(guò)糞便移植逆轉免疫抑制

接下來(lái)，研究小組將晚期胰腺癌患者、存活五年以上且無(wú)疾病跡象的患者以及健康對照者的糞便移植到小鼠體內。

五周后，接受晚期疾病患者FMT治療的小鼠的腫瘤比接受長(cháng)期存活者(平均體積小70%)或健康對照組(平均體積小50%)的小鼠大得多。

免疫分析顯示，與其他兩組相比，從長(cháng)期存活者那里接受FMT的小鼠，CD8+T細胞的數量和活化程度明顯更高。接受晚期患者FMT治療的小鼠調節性T細胞和骨髓來(lái)源的抑制細胞增多，而這兩種細胞都抑制免疫反應。