Polatuzumab vedotin于2019年6月10日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Polivy®，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過(guò)2次治療的復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。該藥物于2017年9月獲得美國FDA突破性療法認定，于2016年12月獲得治療DLBCL的孤兒藥指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗體偶聯(lián)物（ADC）。

       1、關(guān)于Polatuzumab vedotin

       圖1.Polivy®的基本信息

       Polivy®是一種靶向B細胞抗原受體復合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC，由3個(gè)組分構成：（1）靶向CD79的重組人源化IgG1單抗Polatuzumab；（2）可裂解型linker，mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）；（3）小分子藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）。抗體和MMAE經(jīng)linker共價(jià)偶聯(lián)在半胱氨酰上，藥物抗體比率（DAR）平均為3~4。

       圖2. Polatuzumab vedotin結構

       MMAE是一種合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有絲分裂作用，它通過(guò)阻斷微管蛋白的聚合來(lái)抑制細胞分裂，實(shí)現抗腫瘤目的。由于MMAE的**，它不能用作藥物本身。在淋巴瘤細胞中，作為游離毒素的MMAE其細胞**比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度穩定，在血漿、肝溶酶體提取物或蛋白酶如組織蛋白酶B中無(wú)降解跡象。在一些淋巴瘤、白血病和實(shí)體瘤臨床實(shí)驗中，MMAE表現出強大的活性。MMAE的效力是長(cháng)春花堿的200倍，長(cháng)春花堿是另外一種治療霍奇金淋巴瘤的抗有絲分裂藥物。

       作為ADC的一部分，MMAE與識別癌細胞的單抗連接，并特異性靶向癌細胞。Linker在細胞外液中穩定存在，一旦ADC與抗原結合并進(jìn)入癌細胞，linker被酶解，釋放出**MMAE，MMAE便通過(guò)抑制細胞分裂來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性。

       圖3. MMAE分子結構

       Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋白的抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)破壞B細胞分裂而發(fā)揮作用。小分子MMAE通過(guò)linker附著(zhù)于抗體上。抗體與CD79b結合，CD79b是一種B細胞特異性表面蛋白，是B細胞受體組成部分，在DLBCL患者中異常表達。與CD79b結合后，polatuzumab vedotin被內化，并且linker被溶酶體蛋白酶裂解從而釋放出MMAE。MMAE與微管蛋白結合，破壞微管網(wǎng)絡(luò )結構，從而抑制細胞分裂并誘導細胞凋亡。

       圖4.作用機理（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )）

       臨床結果

       Polatuzumabvedotin的加速獲批是基于一項開(kāi)放標簽、多中心、隨機II期臨床研究GO29365（NCT02257567），入選的80名r/r DLBCL患者至少接受過(guò)1次治療，且不適用自體HSCT方案。將80名r/r DLBCL患者隨機分為兩組，組1（40人）接受苯達莫司汀+利妥昔單抗的標準治療，組2（40人）苯達莫司汀+利妥昔單抗+Polatuzumab vedotin治療，21天為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。研究的主要終點(diǎn)是完全緩解率（CR）。

       結果顯示：標準療法組的CR為18%。而在Polatuzumabvedotin治療組，這一數字達到了40%，超過(guò)兩倍之高。

       此外，Polatuzumab vedotin治療組的總緩解率（BOR）為63%，顯著(zhù)高于標準治療組的25%。在Polatuzumabvedotin治療組中取得部分或完全緩解的患者，有64%的緩解持續時(shí)間超過(guò)了半年，超過(guò)一年的患者也有近一半（48%）。標準治療組緩解持續時(shí)間超過(guò)半年的患者有只有3%，超過(guò)半年的患者為2%。Polatuzumab vedotin治療的緩解率遠高出了標準療法。

       60%的受試者發(fā)生了嚴重不良反應，大多數由感染引起。Polatuzumab vedotin帶來(lái)的最常見(jiàn)不良反應包括中性粒細胞減少、周?chē)窠?jīng)病變、疲勞、血小板減少和發(fā)熱。

       此外，還有Polatuzumab vedotin的兩項III期臨床研究在進(jìn)行或規劃中，（1）研究GO39942的目的是評估Polatuzumabvedotin聯(lián)合R-CHP對比聯(lián)合R-CHOP 用于治療未曾接受治療的DLBCL患者的有效性；（2）研究MO40598的目的是評估Polatuzumab vedotin聯(lián)合利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑用于治療R/R DLBCL的有效性和安全性。

       2、關(guān)于DLBCL

       DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見(jiàn)的形式，極具侵襲性。在美國每年大約有18000例DLBCL新發(fā)病例，大約占新發(fā)B細胞NHL的22%。

       R-CHOP目前是DLBCL患者的一線(xiàn)標準療法，大約60%的患者得以治愈，大約40%的患者發(fā)展成r/r DLBCL。自體造血干細胞移植（HSCT）+大劑量化療是部分首次復發(fā)患者的標準二線(xiàn)療法，但是并不是所有的患者都適合HSCT療法。對不適合HSCT的患者而言，目前暫無(wú)標準的治療方法。而且，HSCT療法的治愈率低于40%，復發(fā)率可達50%左右。病情每復發(fā)一次預后更糟。現有兩種常規的CAR-T療法（axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel）可用于接受兩次或兩次以上治療后的r/r DLBCL患者，但因其**特征在DLBCL治療方面具有局限性。因此，至少兩次治療失敗或無(wú)法接受CAR-T治療的DLBCL患者急需新的治療選擇。

       polatuzumabvedotin應運而生，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合，作為FDA批準的用于r/r DLBCL患者第一個(gè)和唯一的治療方法，為這類(lèi)患者帶來(lái)了新的治療選擇。

       3、靶點(diǎn)介紹

       CD79b蛋白

       DLBCL 是一種B細胞惡性腫瘤。CD79b蛋白是一種B細胞表面抗原，是B細胞受體（BCR）組成部分。B細胞抗原受體是一種多聚體復合物，包括抗原特異性組分-表面免疫球蛋白以及與表明免疫球蛋白非共價(jià)結合的蛋白CD79a和CD79b。蛋白CD79a和CD79b對B細胞抗原受體的表達和功能化很重要，它們在B細胞分化過(guò)程中表達，并且它們的結構似乎不隨免疫球蛋白的同種型而變化。抗體與特異性抗原作用后，B淋巴細胞抗原受體將信號傳到B細胞中，蛋白CD79a和CD79b介導了信號傳導過(guò)程。

       CD79b蛋白幾乎在超過(guò)90%的B細胞NHL中表達。跟其他高度表達的B細胞表面抗原不一樣的是，CD79b與抗體結合后被迅速內吞并遞送至溶酶體內。基于這一獨特功能，CD79b成為靶向遞送細胞**劑的潛在靶點(diǎn)，在非霍奇金淋巴瘤例如彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤等領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)中具有特別重要的意義。此外，ADC藥物與CD79b結合后，藥物對正常細胞的作用最小化，同時(shí)能使腫瘤細胞死亡化。

       圖5. B細胞表面的CD79b等（圖片來(lái)源于基因泰克官網(wǎng)）

       微管蛋白

       微管蛋白是組成微管的基本單元。微管是由α-和β-微管蛋白分子聚合而成的異二聚體，高度動(dòng)態(tài)。微管蛋白通過(guò)調節蛋白微管結合至可溶性微管蛋白和微管表面、表達微管蛋白亞型、微管蛋白修飾等多種途徑實(shí)現其功能多樣化。微管在許多細胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括參與細胞結構的維持、與微絲和中間絲一起形成細胞骨架，以及參與細胞有絲分裂。因此，動(dòng)態(tài)微管是一種非常重要的抗癌藥物靶點(diǎn)，并且大量的微管活性化合物也正在開(kāi)發(fā)中。

       多種藥物可以與微管蛋白結合并改變其組裝性質(zhì)，這些藥物中的大多數是抗有絲分裂劑，它們通過(guò)抑制微管動(dòng)力學(xué)進(jìn)而抑制細胞增殖發(fā)揮作用，并導致細胞程序性死亡。微管靶向抗有絲分裂藥物通常分為微管穩定劑和微管去穩定劑兩大類(lèi)，例如用于治療霍奇金淋巴瘤的長(cháng)春花堿就是一種微管穩定劑。

       圖6. 微管蛋白及微管

       4、同靶點(diǎn)藥物

       截至目前（檢索日期：2019年8月2日），除卻已上市的Polatuzumabvedotin之外，僅有1款同靶點(diǎn)（Tubulin, CD79b）藥物處于臨床研究。

       Iladatuzumabvedotin是一種靶向CD79b的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：（1）靶向CD79b的重組人源化IgG1單抗iladatuzumab；（2）裂解型mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）linker；（3）微管抑制劑MMAE。該藥由羅氏研發(fā)，目前處于治療非霍奇金淋巴瘤的臨床I期試驗階段。

       表1. 同靶點(diǎn)藥物

       整理自藥渡數據庫

       5、已上市ADC

       ADC是一類(lèi)高度靶向的生物制藥，它將單克隆抗體通過(guò)linker與抗癌劑結合，然后特異性靶向腫瘤細胞的表面抗原。該類(lèi)藥物可將抗體高效、選擇性靶向腫瘤細胞，使得抗體的癌細胞殺傷能力增強，且不傷害健康細胞，治療的全身**降低。目前已上市ADC詳情見(jiàn)下表。

       Ado-trastuzumabemtansine（曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物）是一種HER2靶向單克隆抗體和微管抑制劑的偶聯(lián)物，用于治療HER2陽(yáng)性且之前至少接受過(guò)曲妥珠單抗、taxane單獨或聯(lián)合治療的轉移性乳腺癌。該藥物還處于治療膀胱癌、頭頸癌、宮頸癌等疾病的臨床II期研究。

       Inotuzumab Ozogamicin由輝瑞公司和優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2017年6月30日獲得歐洲藥物管理局批準上市，后于2017年8月17日獲美國FDA批準，2018年1月19日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構批準上市。2013年，Inotuzumab ozogamicin被歐洲藥物管理局認證為治療急性淋巴細胞白血病的孤兒藥。

       Gemtuzumab Ozogamicin于2000年5月17日獲得美國FDA批準上市，于2019年由于該藥物可增加患者死亡的風(fēng)險從美國市場(chǎng)撤市。2017年9月1日，該藥再次獲得FDA的批準上市許可。

       表2. 已上市ADC一覽

       DAR=藥物抗體比率

       Linker 1=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的縮合物

       Linker 2=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的縮合物

       mc-val-cit-PABC=maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl

       MCC=4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1-

       carboxylate

       MMAE=單甲基奧瑞他汀E

       整理自藥渡數據庫

       羅氏（中國）投資有限公司在中國展開(kāi)Polatuzumab vedotin注射液的臨床III期研究，擬用于治療未經(jīng)治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤。

       Gemtuzumab ozogamici在中國無(wú)臨床研究布局，其他已上市ADC在中國的研發(fā)進(jìn)度靠前。其中，Inotuzumab Ozogamicin在III期試驗已完成，有望快速上市。

       表3. 已上市ADC在中國研發(fā)情況一覽

       整理自藥渡數據庫

       6、藥渡觀(guān)點(diǎn)

       非霍奇金淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，單純在美國2018年的新發(fā)病例就高達74680個(gè)，嚴重危及人類(lèi)健康。抗體偶聯(lián)是一種非常有前途的提高抗腫瘤活性的方法，同時(shí)可減少全身性**。ADC已成為腫瘤學(xué)和血液學(xué)中一類(lèi)強大的治療藥物。

       因此，制藥公司應當增加在非霍奇金淋巴瘤-抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的研發(fā)投入，特別是針對CD79b靶點(diǎn)的藥物，開(kāi)發(fā)更多用于治療非霍奇金淋巴瘤的藥物，為這類(lèi)患者提供更多的治療選擇。國內這一靶點(diǎn)的研發(fā)布局幾近空白，本土企業(yè)面臨更大的機遇與挑戰。

       縮略語(yǔ)：

       主要參考資料：

       1. Shiori Hashimoto, etc. Alternative splicing of CD79a (Ig-a/mb-1) and CD79b (Ig+/B29)RNA transcription in human B cells. Molecular Immmology, 1995, 32, 651-659.

       2. DornanD, etc. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood, 2009, 114(13): 2721-9.

       3. PfeiferM, etc. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active indifferent molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia, 2015, 29(7): 1578-86.

       4. Mary Ann Jordan, Leslie Wilson. Microtubules as a targetfor anticancer drugs. Nature review, 2004, 4, 253-265.

       5. FDA官網(wǎng)

       6. 藥渡數據庫

       7. 基因泰克官網(wǎng)