2018年10月3日，美國科學(xué)家弗朗西斯·阿諾德憑借其在“酶的定向進(jìn)化”領(lǐng)域做出的卓越貢獻獲得2018年度諾貝爾化學(xué)獎。瑞典皇家科學(xué)院表示：“2018年諾貝爾化學(xué)獎獲得者們‘控制了’進(jìn)化，并以此造福人類(lèi)。”

       酶的定向進(jìn)化已經(jīng)成為學(xué)術(shù)研究以及化學(xué)和制藥工業(yè)中廣泛使用的方法。瑞典皇家科學(xué)院評價(jià)道：“我們正處在定向進(jìn)化革命的早期，這場(chǎng)革命將會(huì )以許多不同的方式給人類(lèi)帶來(lái)豐厚的利益。”

       目前，科學(xué)家們把酶作為未來(lái)可替代化學(xué)催化劑的物質(zhì)來(lái)研究，國內很多研究單位已經(jīng)開(kāi)展這方面的研究。其中有一家企業(yè)早在2013年就已經(jīng)開(kāi)始研究該技術(shù)，并且目前已經(jīng)取得了一定成果，這家硬科技公司就是酶賽生物。

       酶賽生物成立于2013年底，是一家技術(shù)驅動(dòng)的生物科技公司，提供蛋白質(zhì)工程與生物酶催化整體方案。

       十余年磨一劍，創(chuàng )業(yè)瞄準酶催化

       酶賽生物創(chuàng )始人黃勇開(kāi)博士曾在新加坡國立大學(xué)求學(xué)，先后取得藥學(xué)學(xué)士與藥物化學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，黃勇開(kāi)在生物催化劑研發(fā)公司Codexis 擔任新加坡研發(fā)中心總管，也曾在制藥巨頭默沙東新加坡實(shí)驗室任副總監。黃勇開(kāi)表示：“從業(yè)十余年，我帶領(lǐng)團隊開(kāi)發(fā)了默克、諾華等巨頭的百余個(gè)酶法項目，還申請了14項國際專(zhuān)利，在酶催化行業(yè)積累了豐富的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗。”

       在工作過(guò)程中，黃勇開(kāi)發(fā)現，在催化劑市場(chǎng)上有許多化工生產(chǎn)方式可以被生物方式取代，而且生物的方式更加綠色、環(huán)保、安全。黃勇開(kāi)介紹：“2012年的時(shí)候，環(huán)境問(wèn)題逐漸被越來(lái)越多的人關(guān)注，我們也堅信環(huán)境問(wèn)題會(huì )越來(lái)越被重視。而我們團隊的酶法技術(shù)可以減輕環(huán)保壓力。另一方面，我們看到市場(chǎng)上酶的需求旺盛，但自然野生酶的催化能力有限，跟不上人工合成化合物的需求，而團隊的定向進(jìn)化技術(shù)逐漸成熟，可以從本質(zhì)上解決酶催化效率不足問(wèn)題。基于以上兩點(diǎn)，我們決定創(chuàng )辦酶賽生物。”

       酶賽生物的創(chuàng )業(yè)團隊共六人，其中五個(gè)都是博士，還有一位負責市場(chǎng)商務(wù)。五位博士都曾在Codexis新加坡研發(fā)中心工作，他們也因此結緣。其中Thomas Daussmann博士具有二十多年酶相關(guān)的創(chuàng )業(yè)、研發(fā)與銷(xiāo)售經(jīng)驗，他創(chuàng )辦的公司被Codexis收購而完成創(chuàng )業(yè)退出。團隊中還有分子生物學(xué)家陳海濱博士，負責分析化學(xué)與自動(dòng)化的Barry Sun博士，負責酶學(xué)高通量篩選的Song Shiwei博士，以及負責市場(chǎng)商務(wù)、具有豐富藥物中間體生產(chǎn)與銷(xiāo)售的呂震林。黃勇開(kāi)表示：“酶的定向進(jìn)化是一個(gè)涵蓋面非常廣的學(xué)科，一個(gè)人很難把它做好，而我們是一個(gè)完整的互補團隊，能夠把這個(gè)項目的所有環(huán)節都緊緊地連接起來(lái)。技術(shù)團隊加上商務(wù)團隊對國內市場(chǎng)的經(jīng)驗，讓我們的技術(shù)得以在中國的環(huán)境下得以運用發(fā)展并走向國際化。”

       2014年初，酶賽生物還是一個(gè)初創(chuàng )公司，而當時(shí)正是“互聯(lián)網(wǎng)+”火熱的時(shí)候，也是“大眾創(chuàng )業(yè)、萬(wàn)眾創(chuàng )新”席卷全國的時(shí)候。當時(shí)創(chuàng )業(yè)者紛紛涌入互聯(lián)網(wǎng)，而酶賽生物作為生物技術(shù)企業(yè)必須繼續打造技術(shù)平臺。黃勇開(kāi)表示：“我們這種思維在當時(shí)那個(gè)時(shí)候其實(shí)是格格不入的。那個(gè)時(shí)候大家都想著(zhù)做互聯(lián)網(wǎng)，而我們這個(gè)創(chuàng )業(yè)團隊，必須耐著(zhù)性子、扛住誘惑，默默的把平臺搭建起來(lái)。”

       功夫不負有心人，酶賽生物終于在2015年成功搭建定向進(jìn)化平臺BioEngine®。

       定向進(jìn)化平臺BioEngine®，把酶進(jìn)化過(guò)程搬進(jìn)實(shí)驗室

       要了解酶的定向進(jìn)化，首先要明白酶的重要性。酶是生物體內一種重要的催化劑，是由活細胞產(chǎn)生的具有催化作用的有機物，大部分為蛋白質(zhì)。酶催化在環(huán)保、效率等方面的優(yōu)越性，使其在醫藥、農業(yè)、食品、化工、環(huán)境保護等領(lǐng)域得到廣泛運用，但同時(shí)酶具有不穩定、底物單一、反應條件苛刻等缺陷。

       而定向進(jìn)化是一項體外改造酶的技術(shù)，已被成功用于改造酶的活性、熱穩定性、底物專(zhuān)一性和對映選擇性。定向進(jìn)化產(chǎn)生的酶可以用來(lái)制造從生物燃料到藥品在內的許多產(chǎn)物。其中一類(lèi)進(jìn)化酶是一種有效且更環(huán)保的催化劑，它們可以在化學(xué)和生物技術(shù)工業(yè)中代替金屬和有機催化劑。定向進(jìn)化技術(shù)不斷發(fā)展，正成為新藥開(kāi)發(fā)和改造制藥工藝的重要手段。例如，利用酶催化技術(shù)可以將前體物質(zhì)轉換為化合物砌塊，也可以生成所需要的具有特殊藥效的光學(xué)對映體化合物。再如，定向進(jìn)化技術(shù)與化學(xué)合成方法相結合，可以利用酶生成醫藥中間體并進(jìn)而合成為原料藥。

       20世紀后半葉以來(lái)，精細化工和材料行業(yè)迅猛發(fā)展，全新的分子材料、藥物、農藥新品等新的人造化合物不斷涌現。人造結構的底物劇增，但是自然界缺少催其合成的酶，人造酶就成了必然選擇。黃勇開(kāi)表示：“非常多的工業(yè)過(guò)程都需使用催化劑，目前多為非生物催化劑，如銅、鎳、鉬、鉻等金屬及其化合物。這會(huì )造成嚴重的環(huán)境污染，甚至引起中毒。另外，酶相比于非生物催化劑，在反應條件、反應速率、選擇性等方面都存在優(yōu)勢。但是困擾行業(yè)的難點(diǎn)是酶的獲取，這個(gè)‘難獲取’并不指酶的制作過(guò)程困難，而是指‘產(chǎn)業(yè)化使用的酶’獲取難，市場(chǎng)需求難以獲得滿(mǎn)足。”

       人造酶的市場(chǎng)需求十分龐大，定向進(jìn)化平臺是解決酶不足的重要方式之一。黃勇開(kāi)表示：“定向進(jìn)化可以從本質(zhì)上解決酶的不足。BioEngine®平臺通過(guò)模擬自然選擇過(guò)程，使蛋白質(zhì)按照人類(lèi)希望的方式進(jìn)化。定向進(jìn)化可以提高酶的穩定性、活性，改變酶的特異性，并降低酶催化反應的成本，是目前改善蛋白質(zhì)性能最有前途的方式。”

       酶賽生物自主研發(fā)的定向進(jìn)化平臺BioEngine®，相比于傳統蛋白質(zhì)工程周期縮短50%以上，成功率大于90%。談及公司競爭力，黃勇開(kāi)表現得很低調：“我們在歐美的合作伙伴評價(jià)我們的技術(shù)平臺，相比國際水平也毫不遜色。”

       酶賽生物的酶庫種類(lèi)豐富，包括酮還原酶庫、轉氨酶庫、水解酶庫、氧化酶庫等。酶賽生物通過(guò)優(yōu)化分析方法篩選合適的初始酶，確定酶的活性、選擇性。根據篩選結果，酶賽生物評估產(chǎn)業(yè)化的可行性以及后續所需的研發(fā)投入。

       多條管線(xiàn)并駕齊驅?zhuān)复呋瘜?shí)現產(chǎn)業(yè)化

       酶賽生物不僅研發(fā)出了定向進(jìn)化平臺，還搭建了產(chǎn)業(yè)化酶法平臺，實(shí)現了酶制備規模化，酶催化應用工藝產(chǎn)業(yè)化。目前，酶賽生物有多個(gè)合作產(chǎn)品管線(xiàn)，涵蓋產(chǎn)品評估、預實(shí)驗、研發(fā)、中試、生產(chǎn)、優(yōu)化等多個(gè)階段，其中合作工廠(chǎng)體系的產(chǎn)能覆蓋十噸級至千噸級。

       2018年，酶賽生物合作生產(chǎn)銷(xiāo)售的制品超過(guò)300噸。黃勇開(kāi)透露：“其中有一個(gè)產(chǎn)品市場(chǎng)占有率超過(guò)50%。我們計劃在制藥領(lǐng)域方面繼續投入，希望新的合作產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后，隨著(zhù)市場(chǎng)的培養，酶賽生物能夠在該領(lǐng)域市場(chǎng)具有話(huà)語(yǔ)權。”

       關(guān)于盈利，酶賽生物主要依靠研發(fā)服務(wù)與產(chǎn)品運營(yíng)。研發(fā)服務(wù)的意義在于驗證平臺技術(shù)實(shí)力，服務(wù)一批國際國內的巨型客戶(hù)；產(chǎn)品運營(yíng)收入增長(cháng)迅猛，是未來(lái)收入和利潤增長(cháng)的重點(diǎn)。酶賽生物前期為搭建技術(shù)平臺投入了巨大成本，其優(yōu)勢將在后期產(chǎn)業(yè)化階段體現，量產(chǎn)程度越大，優(yōu)勢將越明顯。

       關(guān)于未來(lái)規劃，黃勇開(kāi)表示：“我們會(huì )堅持創(chuàng )業(yè)的初心，即希望通過(guò)我們的技術(shù)為市場(chǎng)帶來(lái)更加綠色、更加高效的生物催化方法。未來(lái)我們會(huì )與更多的企業(yè)進(jìn)行更深度的合作，通過(guò)合作讓我們的技術(shù)實(shí)現產(chǎn)業(yè)化。目前我們更多的是和工廠(chǎng)進(jìn)行合作，未來(lái)也不排除與企業(yè)通過(guò)合資公司的形式來(lái)強化合作。”另外，酶賽生物在研發(fā)方面，正在構建智能化軟件能力，提升自動(dòng)化硬件能力；在業(yè)務(wù)方面，酶賽生物希望實(shí)現精細化工產(chǎn)品的豐富源流，進(jìn)入材料化工等新領(lǐng)域。

       動(dòng)脈網(wǎng)數據庫顯示，酶賽生物曾于2017年底獲達晨創(chuàng )投和東方富海A輪投資。另外，酶賽生物曾在2014年得到“寧波3315計劃”總計約1100萬(wàn)元的資助。

       美國公司Codexis 算是酶的定向進(jìn)化領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，其憑借CodeEvolver技術(shù)平臺快速研發(fā)，生產(chǎn)高度優(yōu)化的蛋白質(zhì)，滿(mǎn)足食品工業(yè)、生物制藥、精細化工等領(lǐng)域的需求。目前，Codexis已與諾華、GSK、默沙東等知名藥企建立深度合作關(guān)系。該公司2010年在納斯達克上市 ，2019年8月初，其市值約10.2億美元。

       隨著(zhù)產(chǎn)業(yè)升級，中國本土是否會(huì )出現同類(lèi)型的硬科技公司，值得研究。