自從BMS和Nektar就長(cháng)效白介素2（PEG-IL2）療法NKTR214達成高達36億美元的交易后，雙方疑似一直在“going down”。即使是上周FDA新授予NKTR214聯(lián)合Opdivo用于黑色素瘤的突破性療法資格，資本市場(chǎng)也反應平平。當日Nektar股票pre-market上漲了5%。
的不利因素在于NKTR214臨床數據的下滑。2017年的早期數據中，36例黑色素瘤/腎癌/肺癌患者使用NKTR-2144+Opdivo治療，72%的患者都有腫瘤縮小，總體有效率超過(guò)60%，其中黑素瘤的ORR達到64%。不過(guò)2018年ASCO大會(huì )上的數據顯示，NKTR-2144+Opdivo針對黑色素瘤/腎癌/尿路上皮癌的有效率分別是50%/46%/60%，相比之前有所下滑。數據公布后第一個(gè)交易日，Nektar公司股價(jià)大跌41.82%。
本周四的電話(huà)會(huì )議上，Nektar公司CEO Robin表示他們已經(jīng)找到了臨床數據前后不一致的原因。根據Robin的說(shuō)法，Nektar對其生產(chǎn)的全部22個(gè)批次的NKTR-214樣品進(jìn)行了分析，發(fā)現有兩個(gè)批次不合格——2號批次和5號批次，但是在當時(shí)舊的質(zhì)控標準下這兩個(gè)批次的樣品也被放行了。研究小組注意到，在PIVOT-02試驗期間，起始使用這兩個(gè)問(wèn)題批次樣品的患者較其他批次患者具有較低的反應率。Nektar的研發(fā)負責人Stephen Doberstein在電話(huà)會(huì )議上表示，對起始使用2號和5號批次的黑色素瘤患者，ORR為36％、CR為27％，而使用其他批次的ORR和CR分別為75％和44％。
Nektar管理層認為之所以出現質(zhì)量問(wèn)題，在于有一批存在質(zhì)量瑕疵的中間體被用于生產(chǎn)2號和5號批次，但沒(méi)有被用于其他批次。而根據新的質(zhì)控方法，這兩個(gè)批次的質(zhì)量問(wèn)題得以被發(fā)現。Robin承諾，Nektar目前已經(jīng)控制并解決了這個(gè)問(wèn)題，“作為這一發(fā)現的結果，我們制定了一項全面的控制策略，以限制原材料，中間體和我們制造中的最終產(chǎn)品的差異，并且這已被證實(shí)適用于商業(yè)規模的制造，”并補充說(shuō)，“”公司已經(jīng)據此調整了CMC的管理層。”
除此之外，Robin還透露BMS公司對該項目仍然是“highly committed”，并計劃將其合作早期鎖定的18項臨床研究縮減至聚焦在5~6項關(guān)鍵注冊研究，旨在加快推進(jìn)產(chǎn)品獲批上市。
Nektar此解釋發(fā)出后，開(kāi)市前的股價(jià)跌了30%，周五當日下跌39%。或許資本市場(chǎng)內心第一反應的OS是：啥？數據下滑也就算了，怎么CMC還有問(wèn)題！看看，BMS也坐不住了！
Jefferies分析師David Steinberg將他對Nektar的評級從買(mǎi)入下調至持有，目標價(jià)格從59美元降至23美元，但稱(chēng) “相信管理層能夠處理這種情況，如果這個(gè)假設是正確的，理論上的項目還能順利進(jìn)行。”
Evercore ISI分析師JoshSchimmer將目標價(jià)格從37美元降至25美元。他指出“一項臨床試驗的過(guò)程中，患者接受的樣品會(huì )來(lái)自幾個(gè)批次。Nektar的分析只聚焦在患者接受的首劑樣品出現問(wèn)題。但如果該患者后續接受的是正常批次產(chǎn)品，最初無(wú)應答的受試者也可能有新的應答。”
BMO分析師George Farmer以類(lèi)似理由將目標價(jià)格從75美元下調至41美元。Farmer周五在給客戶(hù)的一份報告中寫(xiě)道，“PIVOT-2研究中發(fā)現有缺陷的藥物批次，使我們對正在進(jìn)行的非小細胞肺癌、腎細胞和尿路上皮癌的注冊研究的信心蒙上陰影。”
此外，Nektar公司也撤回了原計劃在9月ESMO會(huì )議上公布的一線(xiàn)治療非小細胞肺癌的摘要，這一舉動(dòng)也進(jìn)一步挫傷了投資者的信心。自今年1月JP Morgan會(huì )議以來(lái)，Nektar一直將這一組待公布的NSCLC數據作為關(guān)鍵事件，而此刻撤回的理由是數據不成熟，患者招募低于預期，而且希望能包括更多接受正常質(zhì)量批次產(chǎn)品的患者數據。
但也不是沒(méi)有利好的消息。FDA在本月授予NKTR-214一線(xiàn)治療黑色素瘤的突破性療法資格以前已經(jīng)了解到了其中部分批次的樣品存在質(zhì)量問(wèn)題，但這并沒(méi)有影響FDA的決定。從這些黑素瘤的免疫療法數據上對比，NKTR214+Opdivo達到了更高的完全緩解（CR）率，這有可能轉化為更好的生存獲益。并且在臨床研究中該組合的安全性?xún)?yōu)于Opdivo+Yervoy。PIVOT-2研究的12個(gè)月試驗期內因治療相關(guān)不良事件而導致的患者停藥約10％，Opdivo+ Yervoy這一數字約為40％。
筆者反而對Nektar此次的解釋抱有一些信心。首先IL-2是最早的一類(lèi)免疫治療藥物，阿地白介素（Aldesleukin）在1992年獲得FDA批準，此后20多年的應用中，其生物學(xué)作用已經(jīng)得到充分證實(shí)。但這個(gè)藥物半衰期很短，只有幾分鐘。另外臨床上劑量很高，帶來(lái)較大的副作用限制了應用。
NKTR-214在正常的IL-2分子上面加上了6個(gè)聚乙二醇（簡(jiǎn)稱(chēng)PEG）修飾，形成了沒(méi)有活性的藥物；進(jìn)入人體后這6個(gè)PEG修飾會(huì )逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，半衰期延長(cháng)到10個(gè)小時(shí)。此外NKTR-214與IL2受體的alpha鏈（也叫CD25）和beta鏈（也叫CD122）結合能力都下降，但與CD25結合力下降更多，所以激活CD122的選擇性更強，更容易激活CD8而不是Treg細胞，這是它與PD-1聯(lián)用的基礎。
除了NKTR-214一直備受關(guān)注以外，最近兩周全球還有兩條新型IL-2藥物的進(jìn)展：1）7月31日，加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平臺篩選到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109，可有效地將IL-2Rβ（CD122）的結合率提高200倍，從而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫細胞的能力；2）8月9日，初創(chuàng )公司Neoleukin作價(jià)4000萬(wàn)美金完成與Aquinox的合并，Neoleukin管線(xiàn)核心產(chǎn)品為人工合成的IL-2/15激動(dòng)劑 NL-201，而該項目今年1月首次發(fā)表于Nature。除此之外還有ALKS的ALKS 4230同為IL-2療法，目前在臨床1期。這些進(jìn)展反應了IL-2作為一個(gè)經(jīng)典免疫靶點(diǎn)仍然具有進(jìn)一步改造和探索的價(jià)值。
NKTR-214用到的PEG技術(shù)可歸為第三代可降解PEG技術(shù)，區分于第一代的PEG隨機修飾和第二代的PEG定點(diǎn)修飾，技術(shù)難度較高，全球也沒(méi)幾家掌握該技術(shù)的公司。相應的質(zhì)控難度也不會(huì )低。Nektar是一家以PEG修飾技術(shù)見(jiàn)長(cháng)的老牌公司，在與BMS的交易以前，依靠專(zhuān)利授權也能獲得穩定的收入，平均每年能獲得1.88億美元的授權費。
此次Nektar高層一本正經(jīng)的通告CMC問(wèn)題，反而聽(tīng)起來(lái)可信度較高，因為這本來(lái)就是一個(gè)在工程化難度上有突破的項目，與生物學(xué)機制無(wú)關(guān)。如果這次Nektar公告的自查原因靠譜，相信后續的臨床結果會(huì )給投資者一個(gè)滿(mǎn)意的交代。
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