藥源視點(diǎn)
新藥研發(fā)因其高度復雜性所以前沿也在很長(cháng)時(shí)間內（主要技術(shù)如抗體、RNA、DNA都經(jīng)歷20-30年的成熟過(guò)程）以多種形式存在（概念、技術(shù)、產(chǎn)品等）。因為95%疾病相關(guān)靶點(diǎn)為不可成藥靶點(diǎn)，只有顯著(zhù)縮小不可成藥靶點(diǎn)范圍才能顯著(zhù)改善新藥產(chǎn)出，為此制藥界投人重金開(kāi)發(fā)了各種新技術(shù)。Kras不僅功能十分重要、在30%所有腫瘤中有變異，而且具備不可成藥靶點(diǎn)的主要特征如無(wú)疏水結合腔、天然底物（GTP）結合力超強（pM）等，成為不可成藥靶點(diǎn)的代言人。Kras在新藥研發(fā)中的地位如同數學(xué)中的哥德巴赫猜想、登山界的珠穆朗瑪峰，成為檢驗新技術(shù)、新策略的試金石。新技術(shù)如果不能解決Kras難題還不能真正叫做顛覆性技術(shù)。
不可成藥靶點(diǎn)并非找不到高活性配體，而是高活性配體的成藥性差。成藥性是指溶解度、過(guò)膜性、代謝穩定性等與PK相關(guān)性質(zhì)，起源于Lipinsky的五規則、后經(jīng)其他人完善成為現在大家接受的一個(gè)概念。攻克低成藥性靶點(diǎn)并無(wú)單一魔幻策略。制藥業(yè)一直在不斷優(yōu)化、深挖藥物發(fā)現技術(shù)，如組合化學(xué)到DEL、SMM的升級、不可逆抑制劑與FBDD聯(lián)姻、別構抑制劑從守株待兔到理性設計等。利用疾病組織特異標記的靶向遞送技術(shù)如ADC、ARC、SMDC、PDC、CAR-T、免疫毒素、GalNAc、雙特異抗體等也都逐漸走向成熟。制藥界同時(shí)也在開(kāi)發(fā)新技術(shù)如誘導蛋白降解的PROATC、ENDTAC、LYTAC技術(shù)，小分子RNA剪接調控劑等。
核酸藥物是另一個(gè)主要策略。RNA干擾和基因療法經(jīng)歷30年的爬雪山、過(guò)草地（梁子才老師語(yǔ)）終于進(jìn)入收獲期，重磅ASO藥物Spinraza、RNAi藥物Onpattro、基因療法Zolgensma這些里程碑式藥物在兩年之內先后上市。這些平臺技術(shù)紛紛被大中型藥廠(chǎng)大手筆收購說(shuō)明它們確實(shí)已經(jīng)到了解放區。除了罕見(jiàn)病，這些技術(shù)也已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入慢性大眾病的治療。Alnylam的PCSK9 RNAi藥物inclisiran已經(jīng)顯示很好三期臨床療效，Verve Therapeutics已經(jīng)開(kāi)始探索用CRISPR基因編輯技術(shù)治療高血脂、雖然這個(gè)技術(shù)今年才剛剛進(jìn)入罕見(jiàn)病臨床研究。
那么這些新技術(shù)對不可成藥靶點(diǎn)的試金石Kras有多大影響呢？Kras今年確實(shí)有了重大進(jìn)展，但依靠的是一個(gè)相對傳統技術(shù)（不可逆抑制劑）在一個(gè)特殊亞型（G12C變異）的巧妙和幸運應用。Kras晶體結構顯示只有一個(gè)極性較大的GTP結合腔，理性設計與12位半胱氨酸共價(jià)結合的不可逆抑制劑只能依靠這個(gè)成藥性很差的結合腔。2013年Shokat教授獨辟蹊徑從頭篩選了480個(gè)含硫片段并找到一個(gè)叫做6H5的分子片段。6H5選擇性與12位半胱氨酸形成二硫鍵（與野生Kras的半胱氨酸反應較慢），更意外的是這個(gè)新形成的二硫鍵如同“芝麻開(kāi)門(mén)”咒語(yǔ)令Kras構象發(fā)生變化產(chǎn)生一個(gè)新的疏水結合腔，這令活性和選擇性?xún)?yōu)化有了一個(gè)寶貴的著(zhù)力點(diǎn)。這個(gè)重要發(fā)現導致后來(lái)安進(jìn)發(fā)現AMG510，這個(gè)藥物在G12C變異NSCLC產(chǎn)生90%疾病穩定率。
這個(gè)成功是否說(shuō)明制藥界多年在上面提到那些新技術(shù)的投人是個(gè)錯誤呢？答案當然是否定的。AMG510雖然在NSCLC早期效果不錯，但在CRC要差很多。更重要的是G12C只是一個(gè)較小亞型、占10%左右，更常見(jiàn)的G12D變異無(wú)法利用不可逆抑制劑這個(gè)策略，所以還在焦急等待高新技術(shù)的出現。
除了不可成藥靶點(diǎn)這個(gè)瓶頸，新藥還有其它重要前沿。一個(gè)是如何更有效發(fā)現尋找新靶點(diǎn)，如CRISPR篩選和AI介入的人體大數據分析。另一個(gè)是老靶點(diǎn)的深度二次開(kāi)發(fā)，如解決腫瘤耐藥的HER2 ADC、Fc改良HER抗體最近都引起較大轟動(dòng)。人口老齡化和現代生活方式也令制藥業(yè)必須面對新疾病如NASH、阿爾茨海默癥的挑戰，即使技術(shù)還很落后因為兵臨城下也必須硬著(zhù)頭皮應戰。支付部門(mén)的認同也令單基因驅動(dòng)罕見(jiàn)病成為一個(gè)熱門(mén)前沿。
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