2019年07月，CDE頒布了《仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求》，為我們提供了較明確的關(guān)于刻痕片研究的法規基礎。QbD緩釋制劑模板中的緩釋片劑案例也為刻痕片，為此，本文通過(guò)QbD中刻痕片的研究示例來(lái)解析CDE頒布的指南要求。
研究對象
· 有掰片服用需求的產(chǎn)品：RLD說(shuō)明書(shū)中如明確描述需進(jìn)行分劑量使用的情況，比如有“可掰開(kāi)服用或“半片”的描述；
· 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的各階段的代表性樣品均應進(jìn)行研究；
· 多規格的產(chǎn)品對于帶有功能性刻痕的各個(gè)規格均應進(jìn)行研究。
QbD中產(chǎn)品背景介紹
QbD中的RLD是一個(gè)已在FDA申報上市的某藥物（BrandMR Tablets），產(chǎn)品規格為10mg。RLD說(shuō)明書(shū)中指出：本品成人的日服用量為10mg/天（即一天一片），日劑量可達到20mg；同時(shí)，對于老年患者，本品可掰成5mg服用。因此，對于本品RLD說(shuō)明書(shū)中有明確的分劑量使用需求，本品仿制制劑應進(jìn)行刻痕片研究。
研究方式
口服固體制劑的整個(gè)研發(fā)歷程復雜，但可分為多個(gè)模塊進(jìn)行研究，而本文僅結合《仿制口服 片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求》對刻痕片的相關(guān)內容進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。
分割方式
刻痕片在實(shí)際服用過(guò)程中可能會(huì )采用掰片以分割劑量服用，因此，片子需具有良好的分割性能，除需進(jìn)行手工分割方式的考察外，同時(shí)還需采用一種機械的分割方式進(jìn)行考察，如切片器、刀等，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。因此，掰片方式應含有手工掰片和機械掰片（如采用切片器進(jìn)行切片）。
QBD緩釋制劑指南中，檢測不同分割方式下產(chǎn)品的性能判斷是通過(guò)“分割重量損失”來(lái)考察的，考察方式參考下文中“分割重量損失”。
含量、重量差異或含量均勻度
根據《中國藥典》2015年版四部的要求，若片劑分割后部分的理論劑量小于25mg或主藥含量占比小于25%，應進(jìn)行含量均勻度的檢查。其他情況則可通過(guò)分割后部分的片重差異考察單位劑量均勻性。上述檢測時(shí)應注意，測試時(shí)取每個(gè)片子中一個(gè)分割部分進(jìn)行測試，其他部分不用。
QbD中是以USP<905>Uniformity of Dosage Units為參考，但兩國藥典對重量差異或含量均勻度的檢測要求基本是一致的，因此，在實(shí)際研究過(guò)程中不會(huì )有較大差異。
分割重量損失和脆碎度
分割重量損失和脆碎度都要求在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別進(jìn)行相應的檢測，其中分割重量損失要求分割后部分(二分片共30個(gè)半片，三分片共45個(gè)三分片)與15整片相比，重量損失應控制在3.0%以?xún)龋⒁怅^(guò)程中的藥片碎屑不應參與計算重量損失；而分割部分的脆碎度檢測應按照《中國藥典》中相關(guān)章節要求來(lái)。
崩解時(shí)限與溶出度
QbD中的藥品A是一種緩釋制劑，根據前文的工藝圖可看出，藥品A最終是由緩釋微丸壓片而得，這是一種“使用包衣后壓片技術(shù)的片劑”，因此，根據指導原則要求，需對分割部分進(jìn)行溶出溶出曲線(xiàn)檢測，并與整片比較相似因子（f2），應符合要求，以確保分割部分與整片在體內能保持一致的釋放速度。若是速釋制劑，則對分割后的部分進(jìn)行溶出度測試，溶出結果應符合成品放行質(zhì)量標準即可。
藥物A是一種緩釋片劑，但它的機理是藥物先經(jīng)過(guò)崩解釋放緩釋微丸后，由緩釋微丸再發(fā)揮緩釋作用，因此，它具有速釋制劑的崩解性質(zhì)。但是，無(wú)論是FDA發(fā)布的“TabletScoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”還是CDE最近發(fā)布的《仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求》，均未對分割部分作出關(guān)于崩解時(shí)限的檢測要求，這是因為它們都對產(chǎn)品的溶出或溶出度作出了要求，但在研發(fā)過(guò)程中，崩解時(shí)限在多數情況下仍可幫助我們快速推測藥物釋放速度的快慢，可以作為一種溶出前期檢測的輔助手段，為此，QbD中的藥品A不僅檢測了整片與分割部分的溶出，還檢測了崩解時(shí)限。
后記
掰片設計增加劑量調整的靈活性，便于增加或減少劑量。相同的刻痕特征可以保證患者使用仿制片劑時(shí)能夠采用與RLD相同的方式進(jìn)行片劑的分割，因此為了充分的保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的功能性刻痕應該與參比制劑保持一致。但是，如果RLD參比沒(méi)有帶功能性刻痕設計，仿制片劑不建議設計刻痕；而沒(méi)有刻痕的片劑，也不推薦掰片服用。
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