隨著分子生物學等技術的快速發(fā)展，癌細胞增殖所依賴的基因不斷被發(fā)現(xiàn)，癌癥新藥研發(fā)與臨床探索也不斷提速。幾十年科研工作的鋪墊，B 細胞相關癌癥的有效靶點：CD20、BTK 等不斷被發(fā)現(xiàn)。
CD20 的經典藥物利妥昔單抗，經歷了 30 年時間的考驗，歷久彌堅；但經典可被超越，BTK 抑制劑對 CLL 患者的療效，遠勝利妥昔單抗！第一代 BTK 抑制劑伊魯替尼眾望所歸，曾四次被美國 FDA 授予突破性藥物。而我們也一直在精益求精，二代 BTK 抑制劑澤布替尼上市在即。
淋巴瘤／白血病
B細胞癌變占比過半
淋巴瘤的亞型主要分為霍奇金淋巴瘤 (10%) 和非霍奇金淋巴瘤 (90%): 霍奇金淋巴瘤中以經典型霍奇金淋巴瘤 (CHL) 為主要亞型 (占霍奇金淋巴瘤的 90%)；非霍奇金淋巴瘤種類繁多，中國患者比例較高的是彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL)，結外 NK/T 細胞淋巴瘤 (ENKTL) 等。白血病的亞型主要分為淋巴細胞白血病 (LL) 和髓細胞白血病 (ML)。
B 細胞癌變導致的非霍奇金淋巴瘤約占我國非霍奇金淋巴瘤比例的 69%，而 B 細胞癌變導致的白血病則占我國白血病比例的 55%。這一比例在歐美更高，淋巴瘤占比 84%，白血病占比 60%。
BTK抑制劑
精準靶點，安全有效
BTK（Bruton’s tyrosine kinase），即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是一種胞漿蛋白，屬于非受體酪氨酸激酶 Tec 家族，其表達于多數(shù)的造血細胞中：B 細胞和髓細胞等。在惡性 B 細胞中，B 細胞受體信號通路過度活躍，抑制 B 細胞的正常分化和凋亡，促進其異常增殖。
研究者發(fā)現(xiàn)磷酸化激活的 BTK 為 B 細胞受體（BCR）信號通路的關鍵組成部分，是靶向治療 B 細胞淋巴瘤等疾病的理想位點，小分子 BTK 抑制劑即應運而生：其與 BTK 結合，抑制 BTK 自身磷酸化，阻止 BTK 的激活，從而阻斷細胞傳導并誘導細胞凋亡。目前已上市的 BTK 抑制劑有伊布替尼和阿卡替尼。
伊布替尼美中仍有不足
阿卡替尼取長補短
第一代 BTK 抑制劑伊布替尼 2013 年在美國上市，患者疾病進展或死亡的概率下降了 84%，其在 CLL 領域療效遠勝于 CD20 單抗：利妥昔單抗和奧法木單抗。
2017 年伊布替尼銷售額創(chuàng)下了 44.7 億美元的驚人成績（圖 2），曾四次被 FDA 授予突破性藥物。伊布替尼在我國上市一年就迅速進入醫(yī)保談判目錄，市場影響不容忽視；EvaluatePharma 也曾預測，2024 年伊布替尼將成為全球排名第 4 的抗腫瘤藥。
但伊布替尼仍有完善空間：其在體內濃度局限，癌細胞可能逃脫抑制而耐藥；其特異性還不夠強，抑制 BTK 的同時，也會抑制 EGFR、JAK3、HER2 等，產生腹瀉、皮疹等較多副作用。第二代 BTK 抑制劑，阿斯利康的阿卡替尼，則較好地克服了以上不足：它在體內濃度高，對 BTK 的選擇性顯著提高，靶向 BTK 的特異性更好，安全性更好，療效也更顯著（表 2）。
阿卡替尼在 2017 年的銷售額約為 300 萬美元，主要受限于其較小的適應癥。阿斯利康正在積極開拓阿卡替尼的適應癥，目前已有 FL、MM、WM 等淋巴瘤及小細胞肺癌、卵巢癌等實體瘤試驗。在伊布替尼的基礎上，阿卡替尼取長補短，其適應癥擴充后，市場潛力無疑巨大。
全球研發(fā)火熱
百濟神州國內領先
BTK 抑制劑被發(fā)現(xiàn)后，針對 BTK 的藥物研究就一直沒有停止過，已上市的 BTK 抑制劑正積極擴充適應癥，未上市的則踴躍躋身于藥物的研發(fā)和申報中：國外 Ono 公司的 ONO/GS-4059 、Avila 公司的 AVL-292、Genentech 公司的 GDC-0583；國內百濟神州的 BGB-3111、導明醫(yī)藥的 DTRMWXHS-12、賽林泰的 CT-1530、恒瑞醫(yī)藥的 SHR1459 等，均處在申報和臨床試驗的不同階段。
進度最快的當屬百濟神州，其研發(fā)的第二代 BTK 抑制劑 BGB-3111（澤布替尼），具有更高的選擇性和更少的脫靶現(xiàn)象，在 WM、CLL、FL 等疾病中，數(shù)據(jù)也明顯優(yōu)于伊布替尼。百濟神州澤布替尼有望成為同品質的 BTK 抑制劑！
據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，百濟神州澤布替尼上市申請在 2018 年 11 月納入優(yōu)先審評，4 月份完成臨床現(xiàn)場核查，現(xiàn)在第一輪補充任務正在審評中，預計 2020 年初獲批上市。
BTK抑制劑
血液癌的革命性突破
CD20 靶點的發(fā)現(xiàn)及藥物的研發(fā)上市，已然成為血液癌癥領域的經典，BTK 靶點的發(fā)現(xiàn)及相應抑制劑的上市應用，則是經典的革命性突破！
國產的澤布替尼勢必強勢加入伊布替尼、阿卡替尼的鼎沸市場！但患者還需要更多高特異、低**且價格親民的 BTK 靶向藥物。如前所言，BTK 抑制劑的多種機制研究和臨床試驗，目前及未來都在（將）不斷探索和深入，為更多的 B 細胞淋巴瘤/白血病患者帶去福音！
主要參考資料：Insight、FDA、NEJM、Lancet、申萬宏源研究、公開資料等
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