說起PD-1抗體和CTLA-4抗體想必你一定不會陌生。
因為，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家James P. Allison和日本科學(xué)家Tasuku Honjo，他們的獲獎原因正是由于“發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制癌癥療法”。其中，James P. Allison的貢獻在于對CTLA-4的研究，Tasuku Honjo的貢獻在于對PD-1的研究。
實際上，CTLA-4和PD-1都是1990年左右被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的，雖然從靶點發(fā)現(xiàn)到對應(yīng)的第一個抗體藥物ipilimumab和nivolumab獲批上市，花了20年左右的時間，但是從投入臨床使用，到改寫抗癌史，這對組合則僅僅用了幾年的時間而已。
優(yōu)勢互補，完美組合
在CTLA-4單抗ipilimumab出現(xiàn)之前，全球晚期黑色素瘤患者應(yīng)用化療的中位總生存期大約為8-10個月，5年生存率僅為10%。根據(jù)2013年歐洲癌癥大會（ECC2013）發(fā)布的結(jié)果，該CTLA-4單抗可以讓患者的10年生存率獲得明顯提升。
而在今年的AACR年會上，17所研究機構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了迄今為止規(guī)模、隨訪時間最長的PD-1抗體治療研究。接受nivolumab二線治療的NSCLC患者，4年總體生存率為14%。而在這之前，這部分患者5年生存率只有5%左右。
那么當(dāng)PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合時，是否能協(xié)同作用以實現(xiàn)“1+1>2”？
雖然CTLA-4抗體和PD-1抗體同為免疫檢查點抑制劑，但它們作用機制其實并不相同，甚至可以說是互補的，這為兩者的聯(lián)合使用奠定了理論基礎(chǔ)。
首先從表達的部位來看，CTLA-4及其配體B7分子主要表達在免疫細胞上，提示CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位。而PD-1的配體PD-L1和PD-L2表達相對比較廣泛，除了免疫細胞外，還有大量外周組織和腫瘤細胞表達PD-L1。也就是說除了在淋巴結(jié)部位的作用外，PD-1通路更多的是在外周發(fā)揮T細胞調(diào)節(jié)作用。
此外，CTLA-4抗體主要作用于T細胞發(fā)育的早期，與起始T細胞表面上的CTLA-4結(jié)合后，可解除抗原呈遞細胞對T細胞的抑制，間接促進T細胞的活化和增殖。不僅如此，CTLA-4抗體還可解除抑制調(diào)節(jié)T細胞對T細胞活化和增殖的抑制作用。也就是說，CTLA-4抗體，可以從源頭上增加外周循環(huán)中的活化T細胞，通過這些方式增強免疫系統(tǒng)的抗癌能力。
而PD-1抗體則主要在T細胞的效應(yīng)階段起作用。T細胞活化之后，會表達PD-1，而腫瘤為了避免被T細胞識別，就會表達PD-L1，因此T細胞進入腫瘤之后，抗癌活性往往被抑制。也就是在這個時候，PD-1抗體阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，釋放被腫瘤抑制的抗癌能力。此外，B細胞和其他骨髓細胞也會受到PD-1抗體的影響，增強抗癌作用。
除了上述 “空間”和“時間”上的不同機制以外，PD-1抗體和CTLA-4抗體還針對腫瘤浸潤T細胞中的不同亞型。其中，PD-1抗體主要影響腫瘤浸潤耗竭樣CD8+ T細胞，而CTLA-4抗體除此之外還能引導(dǎo)ICOS+ Th1型CD4 T細胞的擴增——2017年James Allison帶領(lǐng)團隊進一步證實了抗CTLA-4和抗PD-1療法兩者不同的作用機制，為這兩者聯(lián)合使用再添有力證據(jù)，該項研究成果發(fā)表于當(dāng)年的《細胞》雜志上。
雙免疫聯(lián)合治療肺癌首獲成功
眾所周知，肺癌是全球高發(fā)癌癥，在免疫治療出現(xiàn)以前，晚期肺癌藥物治療的可以說是被化療所壟斷。雖說化療是一種重要的抗癌手段，但是它帶來的副作用，也讓患者生畏。
在盡可能減少化療在非小細胞肺癌一線治療使用的道路上，已有一些標(biāo)志性研究為免疫單藥（PD-1/PD-L1）或雙免疫聯(lián)合治療（PD-1/PD-L1+CTLA-4 ）較傳統(tǒng)化療的安全性和療效做出了探索。
2016年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了PD-1單藥一線治療方案作為PD-L1≥50%的晚期非小細胞肺癌患者的治療選擇。但在臨床實踐中，有專家提出免疫單藥一線治療NSCLC可能還面臨著下列挑戰(zhàn)：由于臨床實踐中真正PD-L1高表達的患者較少，是否能有更多的患者能從免疫檢查點抑制劑單藥治療中獲益？比如，PD-L1水平在1%~49%之間的患者能否從PD-1單藥治療中獲益？
在目前進行的探索性分析中初步顯示，在PD-L1水平在1%~49%之間的人群中，PD-1單藥相較化療在總體存活率方面沒有明顯改善。由此推斷，如果僅僅以PD-L1為標(biāo)志物，就說IO單藥是PD-L1水平低于50％的患者的合適治療選擇，就需要謹慎了。
可以看到，單藥免疫治療之路并非坦途——生存是否能進一步提高？獲益人群能否趨向更廣？正因為如此，雙免疫治療方案的實現(xiàn)讓人充滿期待。而其中過程，也頗有一番曲折。
去年P(guān)D-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的Ⅲ期臨床MYSTIC研究，未能觀察到相較于化療能獲得總生存期的獲益，似乎為這一組合療法蒙上了一層陰影。但近日公布的CheckMate 227研究則不負眾望，再度驗證了PD-1和CTLA-4抗體這對“黃金搭檔”的威力。
CheckMate 227是首個同時在一個研究中探索雙免疫檢查點抑制劑不同聯(lián)合方案治療肺癌的效果，也是腫瘤免疫治療領(lǐng)域第一個同時探索多個生物標(biāo)志物的大規(guī)模、開放、性隨機Ⅲ期臨床試驗。
在1a研究中，一共入組了1189例PD-L1≥1%的患者，目的是對比IO + IO方案 （PD-1+CTLA-4）與鉑類雙聯(lián)化療，以及PD-1單藥或聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者一線治療的療效和安全性。
為了探索IO+IO能否讓不表達PD-L1的患者獲益，研究人員還開展了1b研究，一共入組了550例PD-L1＜1%的患者，以評估與化療相比，PD-1+CTLA-4方案以及PD-1聯(lián)合化療的療效。
研究的主要終點有兩個，一個是PD-L1≥1%人群中PD-1聯(lián)合CTLA-4方案對比化療的總生存期獲益情況；另一個是在所有檢測了TMB的人群中，PD-1聯(lián)合CTLA-4方案對比化療的無進展生存期獲益情況。
研究中關(guān)于TMB部分的數(shù)據(jù)去年已經(jīng)發(fā)表 ，我們也有相關(guān)文章介紹過。而已于近日公布頂線數(shù)據(jù)Part 1a的結(jié)果，則有望打開非小細胞肺癌治療的新局面：PD-1抗體與低劑量CTLA-4抗體一線聯(lián)合治療PD-L1≥1%的非小細胞肺癌患者，相比于傳統(tǒng)的化療，能夠給患者帶去顯著的總生存期獲益。
這是雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療（IO+IO）首次在肺癌Ⅲ期臨床研究中獲得成功。目前，詳細數(shù)據(jù)目前還沒有公布，對于PD-L1＜50%的患者而言，總生存期究竟獲益多少？會不會優(yōu)于同類的其他療法？期待能在今年晚些時候的醫(yī)學(xué)大會上見分曉。
總的來說，雙免疫聯(lián)合治療在晚期肺癌領(lǐng)域的首次成功，有希望使“一線無需化療”的理念覆蓋到“全人群”，并以此為患者后線再使用化療作了“保底”。期待PD-1和CTLA-4這一對免疫治療的“黃金組合”能自此真正惠及更多患者。
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