藥物研發(fā)是個(gè)緩慢發(fā)展的過(guò)程。那些已經(jīng)發(fā)展了上百年的大藥企在這一領(lǐng)域占盡了先發(fā)優(yōu)勢。這些巨頭手上掌控著(zhù)全球最值錢(qián)的藥物，最頂尖的團隊和最強大的資本。巨頭之間的合作和碰撞影響著(zhù)整個(gè)藥物領(lǐng)域的動(dòng)向，動(dòng)輒數百億的并購案更是讓站在頂端的藥企吸足了眼球。

       大藥企們已經(jīng)紛紛公布了自己2019H1的成績(jì)單，最新的十大藥企也已經(jīng)出爐。在今年的上半年，藥企格局又悄然發(fā)生了哪些變化？誰(shuí)擠進(jìn)了十強的名單，誰(shuí)又黯然離開(kāi)？修美樂(lè )藥王的寶座還能坐到什么時(shí)候？Keytruda連續獲批適應癥之后究竟表現如何？中國的帶量采購又在如何影響世界的藥企格局？這些藥企巨頭又在如何為自己的未來(lái)發(fā)展布局？

       十大藥企新名單：禮來(lái)離開(kāi)，BMS上位

  2019H1十大藥企新名單

       2019年上半年全球十大藥企的格局發(fā)生了小幅變化。2018年以245.56億美元營(yíng)收殺入前十的禮來(lái)，經(jīng)歷了業(yè)績(jì)更正之后，2019H1營(yíng)收只有107.29億美元，甚至不敵111.87億美元的阿斯利康，跌出了前十的榜單。而百時(shí)美施貴寶（以下簡(jiǎn)稱(chēng)BMS）則憑借Eliquis和Opdivo的優(yōu)秀表現，以121.93億美元的營(yíng)收接替了禮來(lái)第九名的位置。

       同時(shí)在榜單頭部的位置上，輝瑞仍然以246.61億美元的營(yíng)收占據榜首，但是在羅氏上半年的快速增長(cháng)態(tài)勢之下，二者之間的差距已經(jīng)縮小到了4億美元以?xún)取Ｈ绻掳肽贻x瑞的業(yè)績(jì)持續增長(cháng)乏力，羅氏有機會(huì )在2019年末超過(guò)輝瑞登頂藥企榜首。同時(shí)默沙東也憑借Keytruda的迅猛態(tài)勢與強生互換了位置。

       在輝瑞和賽諾菲的年報中都提到了國內4+7帶量采購對其營(yíng)收的影響。2018年輝瑞的主要增長(cháng)動(dòng)力來(lái)自于中國和其他新興市場(chǎng)，其中中國市場(chǎng)增長(cháng)超過(guò)20%。

       但是在2019年上半年，輝瑞的非專(zhuān)利藥和仿制藥業(yè)務(wù)部門(mén)Upjohn業(yè)績(jì)發(fā)生了大幅下滑，關(guān)鍵原因就在于帶量采購項目使Upjohn在中國的的業(yè)務(wù)下降了20%。賽諾菲則在其部分藥物管線(xiàn)中做出了警示，表示由于中國帶量采購項目的推進(jìn)，Plavix和Aprovel/Avapro的銷(xiāo)量可能會(huì )在下半年下滑。

       十大藥企研發(fā)投入占比與2019H1增長(cháng)率對比

       藥企的研發(fā)投入一般都保持在營(yíng)收的15-20%上下（強生沒(méi)有披露制藥業(yè)務(wù)的研發(fā)投入情況，因此數據顯示的是總研發(fā)投入占比）。有趣的是，當我們把藥企的同比增長(cháng)率和研發(fā)投入進(jìn)行重疊，發(fā)現二者之間呈現出明顯的正比關(guān)系。

       新藥研發(fā)現在正在逐漸走向分散化，大量的初創(chuàng )藥企正在介入這個(gè)高門(mén)檻高監管的行業(yè)。因此很多大藥企正在逐步削減自己的研發(fā)開(kāi)支，通過(guò)收購的方式獲得新的藥物管線(xiàn)。但是從研發(fā)投入與藥企發(fā)展的相關(guān)性上看，保持20%左右的研發(fā)投入占比可能會(huì )是藥企保持快速增長(cháng)的關(guān)鍵所在。

       兩大超過(guò)500億美金的并購案將重塑藥企格局

       2019H1十大藥企并購案

       2019H1最受關(guān)注的收購案無(wú)疑是年出的BMS收購新基和年中的艾伯維收購艾爾建。兩項收購金額大致相仿，二級市場(chǎng)的態(tài)度似乎也基本一致。

       2019年1月3日，BMS宣布將以740億美元收購新基制藥。BMS股價(jià)當日跳水，從52.43美元跌至45.12美元，跌幅14%。類(lèi)似的情況也發(fā)生在艾伯維身上。2019年6月4日，艾伯維宣布將以630億美元收購艾爾建。艾伯維股價(jià)當日跳水，從78.45美元跌至65.70美元。跌幅達16%。

       如果按照營(yíng)收能力進(jìn)行比較的話(huà)，新基制藥肯定比艾爾建值錢(qián)得多。新基制藥手上掌握著(zhù)全球第二值錢(qián)的藥物Revlimid，2019H1營(yíng)收達84億美元，凈收入31億美元，接近十大藥企的體量。艾爾建目前尚未公布第二季度財報，其2019Q1營(yíng)收額雖然也達到了36億美元，但是卻凈虧損24億美元。

       艾伯維收購艾爾建的原因可能是希望從艾爾建的藥物管線(xiàn)中發(fā)掘出“下一款修美樂(lè )”。艾爾建是少數完全不涉足腫瘤領(lǐng)域的大藥企之一，目前的臨床試驗共有68項，其中有43項都處于Ⅲ/Ⅳ期臨床階段。其主要業(yè)務(wù)分布于神經(jīng)類(lèi)疾病、消化系統疾病和眼科疾病等其他疾病領(lǐng)域，關(guān)注的主要適應癥包括黃斑水腫、糖尿病性胃輕癱、偏頭痛等患者基數大并且目前的治療方案效果不佳的疾病領(lǐng)域。

       因此在未來(lái)幾年中，艾爾建很可能會(huì )有藥物接連上市，并且每一款藥物都擁有巨大的市場(chǎng)潛力。只要其中一款藥物能夠大獲成功，艾爾建就有機會(huì )逆轉頹勢。這正是艾伯維重注艾爾建的原因。

       13款銷(xiāo)量超過(guò)20億美元的藥物，修美樂(lè )初顯頹勢

       2019H1十大藥企銷(xiāo)售額20億以上的藥物

       艾伯維的修美樂(lè )在2019H1終于現出了疲態(tài)，銷(xiāo)售額93.2億美元，較2018年同期減少5.7億美元，同比下滑5.84%。

       雖然修美樂(lè )半年接近100億美元的銷(xiāo)量仍讓后面的藥物望塵莫及，但是正如我們在年初預計的，歐洲市場(chǎng)專(zhuān)利到期導致的銷(xiāo)售額下降已經(jīng)切實(shí)的影響到了艾伯維的整體業(yè)績(jì)。艾伯維2019H1業(yè)績(jì)同比下滑0.80%，修美樂(lè )無(wú)疑是其中最關(guān)鍵的影響因素。

       在PD-1市場(chǎng)中，Keytruda和Opdivo之間的競爭一直是大家津津樂(lè )道的話(huà)題。2018年上半年Opdivo仍以微弱優(yōu)勢領(lǐng)先。但是在Keytruda適應癥擴張的狂轟濫炸中，2018年收關(guān)之時(shí)，Keytruda首次在銷(xiāo)售額上超過(guò)了Opdivo。而2019H1的業(yè)績(jì)則徹底宣告了Keytruda在這場(chǎng)對抗中的勝利。

       Keytruda 2019H1銷(xiāo)售額高達49億美元，同比增長(cháng)56.60%。歐狄沃雖然也保持增長(cháng)，銷(xiāo)量也來(lái)到了36.2億美元的新高，但是卻已經(jīng)被Keytruda遠遠的甩在了身后。更可怕的是，默沙東在研的638項臨床實(shí)驗中，還有414項與Keytruda有關(guān)。

       新基制藥的Revlimid 作為2018年第二暢銷(xiāo)的藥物，2019H1的銷(xiāo)售額來(lái)到了53.1億美元的新高峰，同比增長(cháng)13.3%。在修美樂(lè )銷(xiāo)售額下滑的情況下，Revlimid是下一任藥王最有力的競爭者。但是迎頭趕上的Keytruda正憑借自己的高速增長(cháng)將自己與Revlimid之間的差距在2019H1縮小到了4億美元。如果Keytruda可以在下半年繼續保持這樣的強勁勢頭，它將有機會(huì )在2019年與Revlimid一爭高下。

       雖然Opdivo沒(méi)有贏(yíng)下與Keytruda的競爭，但是2019H1 36.2億美元的銷(xiāo)量也足夠Opdivo排進(jìn)十大藥企單藥銷(xiāo)量的前五位。除了Opdivo之外，BMS手上的另一款明星藥物Eliquis也在上半年表現良好，總計銷(xiāo)量39.7億美元，同比2018H1增長(cháng)了8.1億美元。這兩款藥物為BMS貢獻了2019H1銷(xiāo)量中的62%，幫助BMS擠進(jìn)了十大藥企的名單之中。

       3587項臨床試驗，十大藥企圍攻腫瘤

       動(dòng)脈網(wǎng)在2019年7月30日統計了ClinicalTrails上由商業(yè)贊助并處于活躍狀態(tài)的13418項藥物臨床試驗，對所有臨床試驗的適應癥、分期、贊助者、當前狀態(tài)等信息進(jìn)行了逐一梳理，最終整合成了全球藥物臨床試驗數據庫。

       為了更清晰的表現十大藥企的布局方向，我們從臨床數據庫中篩選出了2019H1十大藥企直接參與的3587項臨床試驗，并對各大藥企的管線(xiàn)儲備豐富度、適應癥領(lǐng)域布局和熱門(mén)適應癥布局進(jìn)行了整體分析。

       十大藥企在研臨床試驗數量及Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗占比

       截至2019年7月30日，十大藥企的臨床試驗情況如上圖所示。臨床試驗情況表現出了藥企藥物管線(xiàn)的儲備情況。默沙東、BMS和諾華注冊在案的臨床試驗均超過(guò)500項，其中默沙東以638項臨床試驗，190項Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗冠絕群雄。

       艾伯維則只有195項臨床試驗在研，是十大藥企中唯一一家沒(méi)有超過(guò)200項的藥企。后續藥物管線(xiàn)的缺乏可能也是艾伯維斥資收購艾爾建的關(guān)鍵原因之一。

       十大藥企在研臨床試驗適應癥領(lǐng)域分布

       在適應癥領(lǐng)域的分配方式上，十大藥企大致分為了兩派。

       一派包括默沙東、羅氏和BMS。這三家藥企銷(xiāo)售額中的大部分基本都由頭部的幾款藥物提供。在臨床管線(xiàn)布局上，這三家藥企也主要圍繞著(zhù)自己的關(guān)鍵藥物管線(xiàn)進(jìn)行重點(diǎn)布局。

       這種策略的優(yōu)勢在于，長(cháng)期從事同一領(lǐng)域的研發(fā)工作可以加速積累研發(fā)經(jīng)驗，讓后續的研發(fā)流程更加流暢。另外成功的單藥有極強的爆發(fā)力，比如默沙東就憑借Keytruda的強勢在近兩年發(fā)生了爆發(fā)式的增長(cháng)。但是這種策略的缺點(diǎn)也比較明顯，就是很容易受到專(zhuān)利懸崖的影響。

       其他藥企在適應癥分布上比較平均。輝瑞幾乎在所有的疾病領(lǐng)域都有一定的布局，作為第三大藥企的諾華甚至沒(méi)有任何一款藥物在2019H1銷(xiāo)量超過(guò)20億美元。這樣的發(fā)展策略更加穩定，可以保證自身業(yè)績(jì)長(cháng)期處于平滑增長(cháng)狀態(tài)，不會(huì )突然受到其他藥物的市場(chǎng)沖擊，專(zhuān)利懸崖風(fēng)險也很小。但是缺點(diǎn)就是缺乏爆發(fā)力，可能會(huì )因為分散投資而在部分領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。

       腫瘤是十大藥企都在重點(diǎn)關(guān)注的疾病領(lǐng)域。尤其默沙東和BMS，更是在Keytruda和Opdivo的適應癥拓展上下足了功夫。受關(guān)注度第二高的疾病領(lǐng)域是感染類(lèi)疾病。尤其是對于HIV、HCV、肺炎球菌等臨床上尚無(wú)解決方案或解決方案不夠好的疾病領(lǐng)域，各大藥企都在嘗試布局。

       十大藥企在研臨床試驗部分熱門(mén)適應癥分布

       在具體的適應癥方面，受關(guān)注對高的五項適應癥都是腫瘤。大藥企關(guān)注的疾病基本都是腫瘤和慢性疾病。前者是患者剛需，后者則市場(chǎng)前景優(yōu)秀。罕見(jiàn)病在大藥企的臨床試驗中整體偏少，“大病”仍然是他們關(guān)注的核心。

       乳腺癌和肺癌是目前最受關(guān)注的兩項適應癥。乳腺癌領(lǐng)域在2019年終于取得了新的進(jìn)展。羅氏的Tecentriq在2019年3月獲FDA批準用于三陰性乳腺癌治療，成為了三陰性乳腺癌治療的首個(gè)免疫療法。諾華的Ibrance則在2019年4月獲批用于治療男性乳腺癌。

       另外默沙東還在7月底宣布Keytruda與化療聯(lián)合治療三陰性乳腺癌達到了主要終點(diǎn)，與單獨化療患者相比有顯著(zhù)改善。根據目前乳腺癌的研發(fā)現狀，這一適應癥領(lǐng)域可能會(huì )在近幾年中獲得接連突破，但究竟哪款藥物將最終占領(lǐng)這片市場(chǎng)，還要看治療效果和市場(chǎng)的認可程度。