2017年，美國FDA批準了全球首個(gè)基于腫瘤標志物而不用考慮腫瘤原發(fā)部位的藥物--PD1抑制劑帕博利珠單抗(即Keytruda，俗稱(chēng)K藥)，用于治療帶有微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的不可切除或轉移性實(shí)體瘤。這是FDA批準的首個(gè)“廣譜抗癌藥”。
癌癥患者想用這種“廣譜抗癌藥”，先要搞清楚MSI、dMMR這兩個(gè)“明星標志物”。
微衛星不穩定性(MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛星由于重復單位的插入或缺失而造成的微衛星長(cháng)度的任何改變，出現新的微衛星等位基因現象。
錯配修復(MMR)系統負責監督和糾正微衛星中產(chǎn)生的錯誤，主要用來(lái)糾正DNA雙螺旋上錯配的堿基對，還能修復一些因復制打滑而產(chǎn)生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR系統出現缺陷會(huì )導致微衛星積累突變導致DNA錯誤，形成微衛星不穩定性MSI。
錯配修復缺陷(MMR-D)與微衛星不穩定性高(MSI-H)高度一致。這兩種生物標志物常見(jiàn)于大腸癌、子宮內膜癌和胃癌中，同時(shí)也少數存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等癌癥中。近年來(lái)的研究發(fā)現，這類(lèi)MSI-H/MMR-D亞型腫瘤對免疫療法的響應異常好，從而支持對所有晚期實(shí)體瘤患者測試MSI。
然而，臨床上，通過(guò)腫瘤組織活檢來(lái)評估MSI狀態(tài)的方法，并沒(méi)有得到廣泛應用。原因主要有幾點(diǎn)：傳統組織活檢侵入性較大，在一些患者中可能不可行；有些患者缺乏活組織，因此需要用到其他的檢測方法；MSI-H 腫瘤相對較少，缺乏常規檢測。
MD安德森癌癥中心胃腸腫瘤學(xué)副教授Scott Kopetz博士指出，“在K藥被批準用于MSI-H腫瘤患者后，許多患者改善預后的障礙就在于對MSI狀態(tài)的認識和檢測。”
為了應對這個(gè)問(wèn)題，由加州雷德伍德市Guardant Health實(shí)驗室主任和醫學(xué)主任Martina Lefterova博士和Scott Kopetz博士領(lǐng)導的研究小組，將泛癌微衛星不穩定性(MSI)檢測納入74個(gè)基因面板的Guardant360液體活檢檢測中。
為了開(kāi)發(fā)一個(gè)泛癌MSI檢測面板，研究人員確定了Guardant360面板中包含的90個(gè)相關(guān)微衛星位點(diǎn)。比對了40種不同癌癥類(lèi)型的1145名患者的MSI狀態(tài)，這些患者先前已通過(guò)標準組織樣本活檢檢測了MSI狀態(tài)。
在949名可評估的患者中，液體活檢顯示出與匹配的組織標本活檢高度一致的結果。
液體活檢確定了87%先前報告為MSI-H的患者， 以及99.5%先前報告為MSI-low或微衛星穩定的患者，總體準確率達98.4%，證實(shí)了該方法的有效性。
研究人員還對28459例晚期癌癥患者的MSI進(jìn)行了液體活檢檢測。在該隊列中，有278個(gè)樣本(代表16種獨特的腫瘤類(lèi)型)被確定為MSI-H。MSI在子宮內膜癌、結腸直腸癌和胃癌中發(fā)生率較高，而在肺癌、膀胱癌和頭頸部癌癥中發(fā)生率較低，這與之前使用組織樣本活檢的報告一致。
此外，研究人員對16例轉移性胃癌患者的臨床結果進(jìn)行了評估，這些患者此前在接受標準化療后出現進(jìn)展。這些患者使用液體活檢檢測到MSI-H腫瘤，使用帕博利珠單抗(15例)或納武利尤單抗(即“O藥”)(1例)治療。在這些患者中，客觀(guān)反應率和疾病控制率分別為63%和81%，這與通過(guò)組織活檢確定為MSI-H的患者的反應相當。
研究結果表明，Guardant360液體活檢測試，可提供有效的MSI-H結果，用于指導晚期癌癥患者的治療方案。MSI檢測的加入增加了該檢測方法的實(shí)用性，不僅可以指導臨床醫生進(jìn)行靶向治療以及免疫治療，也方便臨床醫生常規檢測這種預后因素。
Lefterova博士表示：“研究表明，在血液樣本中檢測MSI不僅是可能的，而且對于廣泛的晚期實(shí)體腫瘤患者的免疫治療選擇也是有效和有益的。”該研究于近期發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會(huì )《臨床癌癥研究》期刊上。
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