免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中穩扎穩打，多個(gè)瘤種逐個(gè)攻破，已獲FDA批準多個(gè)瘤種適應證。基于CheckMate 040和KEYNOTE-224研究，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲FDA批準用于肝細胞癌（HCC）的二線(xiàn)治療。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )公布的KEYNOTE-240研究結果，進(jìn)一步穩固了帕博利珠單抗的HCC二線(xiàn)治療地位。在7月18—20日的日本腫瘤內科學(xué)會(huì )（JSMO）年會(huì )上，KEYNOTE-240的亞洲日本數據公布，再次刷新了帕博利珠單抗的良好數據。就肝癌的免疫治療現狀和前景展開(kāi)探討。
晚期肝癌治療困難重重，免疫治療成功打破僵局
據2018年全球癌癥統計報告顯示，在全球范圍內，2018年肝癌新發(fā)病例84萬(wàn)，死亡78萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率在所有癌種中分別位居第六位和第四位。中國是肝癌大國，無(wú)論是新發(fā)病例數還是死亡例數，均占全球的一半以上。而且，中國的肝癌發(fā)現遲、分期晚，確診時(shí)僅20%左右的患者可手術(shù)切除，對于大多數的肝癌晚期患者來(lái)說(shuō)，現有治療手段非常有限，而且療效差強人意，治療需求遠未被滿(mǎn)足，亟需新的治療方法問(wèn)世。免疫治療應運而生，為肝癌治療帶來(lái)了希望和轉機。Ⅱ期研究CheckMate 040和KEYNOTE-224中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于HCC二線(xiàn)治療均獲得了令人鼓舞的效果，FDA因此批準這兩種藥物的HCC二線(xiàn)治療適應證，國內外指南如《NCCN肝細胞癌臨床實(shí)踐指南》和《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》也將其寫(xiě)入二線(xiàn)治療推薦。
今年ASCO年會(huì )上，以口頭摘要形式公布了安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-240的結果，帕博利珠單抗二線(xiàn)治療晚期HCC的客觀(guān)緩解率（ORR）達到18.3%，明顯高于安慰劑組的4.4%。KEYNOTE-240 18.3%的ORR結果與KEYNOTE-224研究基本一致（KEYNOTE-224 ORR為17%），顯示出帕博利珠單抗用于晚期HCC二線(xiàn)治療的獲益，也再次驗證了PD-1單藥二線(xiàn)治療HCC的療效。
KEYNOTE-240結果公布，帕博利珠單抗二線(xiàn)治療地位再加固
盧實(shí)春教授：KEYNOTE-240研究中，帕博利珠單抗與安慰劑比較二線(xiàn)治療HCC，總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）均有明顯臨床獲益，但未達到既定的統計學(xué)意義。我認為，研究沒(méi)有達到終點(diǎn)并不代表藥物無(wú)效，從既往的臨床研究和實(shí)踐中，是可以體現出帕博利珠單抗對于肝癌患者的臨床獲益的，雖然KEYNOTE-240研究在OS和PFS上沒(méi)有達到統計學(xué)意義，但是從具體研究結果來(lái)看，死亡風(fēng)險下降了22%，進(jìn)展風(fēng)險下降了28%，而且95%的可信區間高限均小于1，ORR也達到了18.3%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）達到13.8個(gè)月，體現了免疫治療療效維持時(shí)間長(cháng)的優(yōu)勢。
該研究的P值未達到統計學(xué)意義，我認為原因有以下三點(diǎn)。第一，KEYNOTE- 240研究采用OS和PFS雙統計學(xué)終點(diǎn)設計并進(jìn)行了兩次中期分析和一次終期分析，這種研究設計使得α值多次被稀釋?zhuān)虼穗m然OS和PFS的結果P值分別達到了0.0238和0.0022，但是還是沒(méi)有達到最初預設的0.0174和0.002，這也提示我們今后的免疫臨床研究設計需更加謹慎。第二，KEYNOTE-240的研究后治療影響了兩組的生存差異。在停止研究藥物治療后，安慰劑組有接近一半的患者接受了后續治療，其中有超過(guò)10%的患者使用了免疫治療，影響了該組的生存結果，因此稀釋了兩組之間的OS差異，后續的敏感性分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。第三，接受二線(xiàn)治療的晚期肝癌患者通常全身狀況較差，因此對于免疫治療的臨床獲益可能小于一線(xiàn)治療，這也提示我們免疫治療應該早用，越早使用的患者全身免疫狀況越好，越容易從免疫治療中獲益。從我自身的臨床實(shí)踐中也發(fā)現，免疫治療用于一線(xiàn)的效果非常顯著(zhù)，二線(xiàn)和三線(xiàn)的效果要差于一線(xiàn)治療。
JSMO出爐亞洲和日本數據，帕博利珠單抗對亞洲人群更友善
在7月20日剛剛結束的JSMO年會(huì )上，KEYNOTE-240 研究公布了亞洲人群的數據。亞洲人群的結果比全球的更好。尤其是日本人群數據，與安慰劑相比，帕博利珠單抗可顯著(zhù)延長(cháng)晚期肝癌患者的OS 8.2個(gè)月（18.6個(gè)月 vs 10.4個(gè)月，HR=0.494），死亡風(fēng)險降低51%，延長(cháng)PFS近3倍（3.9個(gè)月vs 1.4個(gè)月，HR=0.371），疾病進(jìn)展風(fēng)險降低63%。剔除日本人群的亞洲人群數據也顯示好于全球數據，提示帕博利珠單抗在亞洲肝癌患者的獲益似乎優(yōu)于歐美患者。東西方肝癌患者在發(fā)病原因、流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)行為、臨床表現和分期上具有高度異質(zhì)性，KEYNOTE-240研究雖然未納入中國大陸人群，但中國人群與日本人群同為亞洲人群，相比于全球數據，日本的數據對于中國肝癌臨床實(shí)踐更具有借鑒意義。目前以中國人群為主的KEYNOTE-394研究正在入組，已進(jìn)入最后沖刺階段，這項研究的結果也非常值得我們期待。
肝癌免疫治療前景廣闊，聯(lián)合其他手段或可貫穿于肝癌治療全程
盧實(shí)春教授：免疫治療單藥的有效率相對有限，聯(lián)合治療是未來(lái)的發(fā)展方向。其中，免疫治療聯(lián)合靶向治療能達到1 1＞2的效果，或能前推至肝癌的一線(xiàn)治療。2018年ASCO會(huì )議上公布的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于晚期肝癌一線(xiàn)治療的Ⅰb期研究，結果令人振奮。在納入療效分析的26例患者中，1例完全緩解，10例部分緩解，15例疾病穩定，ORR達到42.3%，疾病控制率（DCR）達，PFS達到9.69個(gè)月。2019年AACR又對這一研究數據進(jìn)行了更新，相比于2018年ASCO大會(huì )上公布的數據，研究者評價(jià)取得客觀(guān)緩解的患者從11例增加到13例，獨立評估委員會(huì )按mRECIST標準評價(jià)，達到完全緩解的患者有3例，部分緩解15例，ORR高達60%，DCR 為93.3%，該結果展現了免疫聯(lián)合治療非常有希望的前景。7月25日美國FDA已經(jīng)授予帕博利珠單抗與侖伐替尼組合療法突破性療法認定，用于一線(xiàn)治療不能局部治療的晚期不可切除的HCC患者。目前，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的全球Ⅲ期臨床試驗LEAP-002已經(jīng)啟動(dòng)，我國約有20個(gè)臨床研究中心參與了這項研究，結果值得期待。
我認為免疫治療開(kāi)啟了肝癌治療的新時(shí)代，免疫治療聯(lián)合靶向治療是金搭檔，也是未來(lái)的發(fā)展方向，可能會(huì )使肝癌治療取得突破。目前，我們正進(jìn)行注冊的晚期不可切除肝癌的前瞻性臨床研究，以帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼作為BCLC C期肝癌的轉化治療。
此外，免疫治療與傳統的手術(shù)、放療或其他局部治療聯(lián)合也是未來(lái)的方向，由這些治療引起的腫瘤細胞壞死崩解過(guò)程可釋放新的腫瘤抗原，起到免疫增強的效果。
將來(lái)，免疫治療或許不僅可用于晚期肝癌的治療，也可參與輔助/新輔助治療，貫穿于肝癌治療的全程，限度地改善患者的生存獲益。我認為肝癌系統治療的未來(lái)前景一片光明，有可能加速開(kāi)啟肝癌的臨床治愈時(shí)代！
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