今日，總部位于波士頓的Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，其在研療法setmelanotide，分別在治療阿 片促黑皮質(zhì)素原（POMC）和瘦素受體（leptin receptor，LEPR）缺陷型肥胖癥的2項關(guān)鍵性3期試驗中，取得了積極的頂線(xiàn)數據。Rhythm計劃在今年年底或明年初為setmelanotide提交新藥申請（NDA）。
據統計，全球約有36.9%的成人男性和38%的成人女性超重或肥胖（BMI>25）。肥胖會(huì )導致2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節炎等疾病。全球肥胖人群的上升對社會(huì )醫療保健造成了重大負擔。2015年，英國帝國理工學(xué)院（Imperial College London）的研究人員在巴基斯坦近親族群中發(fā)現，與瘦素（LEP）和黑皮質(zhì)素（melanocortin）信號途徑相關(guān)基因（LEP、LEPR和MC4R基因）上的突變可解釋約30％的嚴重肥胖病例，這一信號通路在控制能量穩態(tài)、食欲和體重方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
Setmelanotide是一款“first-in-class”黑皮質(zhì)素-4受體（melanocortin-4 receptor，MC4R）激動(dòng)劑。流行病學(xué)研究發(fā)現，MC4R基因變異在BMI大于30的人群中的發(fā)生率為1.0-2.5%，是造成肥胖癥的最常見(jiàn)遺傳缺陷。而POMC基因缺陷的患者往往MCR4通路功能異常，會(huì )導致患者暴飲暴食。Setmelanotide曾被FDA授予突破性療法認定。
▲Setmelanotide治療POMC（上圖）和LEPR（下圖）缺陷型肥胖癥的3期試驗結果（圖片來(lái)源：Rhythm官網(wǎng)）
Setmelanotide在2項3期實(shí)驗中，皆達到了試驗的主要終點(diǎn)（體重降低超過(guò)10%）和全部次要終點(diǎn)。患者不僅體重顯著(zhù)降低，暴食現象也得到了顯著(zhù)改善。在POMC缺陷型肥胖癥的患者中，中位體重降低為31.9公斤，與基線(xiàn)相比，中位體重和饑餓率的下降分別為25.4%和27.8%。此外，50%的患者饑餓指數的自我評分下降了至少25%。在LEPR缺陷型肥胖癥的患者中，中位體重降低為16.7公斤，與基線(xiàn)相比，中位體重和饑餓率的下降分別為12.5%和41.9%。此外，72.7%的患者饑餓指數的自我評分降了至少25%。
“Setmelanotide展示了其治療肥胖癥和控制饑餓感的積極臨床效果，大多數患者選擇繼續進(jìn)行擴展試驗，接受setmelanotide的治療，”Rhythm首席醫學(xué)官Murray Stewart博士說(shuō)：“而且如果患者停止用藥，體重和饑餓感都顯著(zhù)上升。我們相信，這些數據體現了恢復MC4R信號通路在調節體重和食欲方面的潛力。”
參考資料：
[1] Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities. Retrieved Aug 7, 2019, from http://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-pharmaceuticals-announces-positive-topline-results
[2] Philippe Froguel, et al., (2015). Genetic variants in LEP, LEPR, and MC4R explain 30% of severe obesity in children from a consanguineous population. Obesity, https://doi.org/10.1002/oby.21142
[3] M, Fleming T, Robinson M, et al.（2014） Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60460-8
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