非酒精性脂肪肝炎（NASH）被大家視為腫瘤免疫治療后的又一個(gè)新藍海。但眼下的NASH新藥開(kāi)發(fā)和診斷治療仍然存在較大挑戰。本文采訪(fǎng)了一家從事早期3D細胞模型開(kāi)發(fā)的企業(yè)InSphero公司的CEO Jan Lichtenberg以及美國西奈山伊坎醫學(xué)院肝病研究所主任Scott L. Friedman博士，主要探討了制藥行業(yè)對開(kāi)發(fā)NASH藥物日益高企的興趣，該疾病建模的復雜性以及這對藥物開(kāi)發(fā)的意義。
之所以選擇這2位受訪(fǎng)嘉賓，一是因為InSphero自2009年以來(lái)就為行業(yè)開(kāi)發(fā)出模擬人體3D細胞技術(shù)平臺，其中就包括模擬NASH的復雜性，提高藥物發(fā)現和安全性測試效率的3D細胞模型；二是Friedman自1986年開(kāi)始就一直得到NIH資助，主攻肝纖維化的發(fā)病機制研究。
Friedman在分離和表征肝星狀細胞方面發(fā)揮了重要作用，肝細胞是慢性肝病中最重要的瘢痕或細胞外基質(zhì)來(lái)源，同時(shí)Friedman擔任西奈山纖維化研究中心的負責人，該中心的建立是為了促進(jìn)肝纖維化的新型診斷方法和治療方法的開(kāi)發(fā)。
問(wèn)：制藥行業(yè)最近非常關(guān)注NASH。您覺(jué)得是什么原因促使這股熱情日益高漲？
Scott Friedman：我認為促使業(yè)內對NASH興趣上升的可歸因于一些趨同事件。其中之一是肥胖的患病率非常高，且越來(lái)越多的人認識到，罹患肥胖有關(guān)的代謝綜合征會(huì )使肝 臟疾病的潛在風(fēng)險迅速上升。
另一因素是在肝 臟領(lǐng)域，有多家制藥公司潛伏多年，它們接二連三地開(kāi)發(fā)了多個(gè)治療病**肝炎的抗病毒 藥物和其他治療方法。
隨著(zhù)丙肝最終被治愈，那些長(cháng)期研究肝病的企業(yè)肯定會(huì )去尋找這個(gè)領(lǐng)域存在的未滿(mǎn)足需求的新機遇。毫無(wú)疑問(wèn)，NASH是最引人注目的。
Jan Lichtenberg：《華爾街日報》直截了當地將NASH描述為“大藥企的一個(gè)大肥差”。盡管目前還沒(méi)有獲得批準的治療方法，但該疾病領(lǐng)域的市場(chǎng)規模到2025年可能達到200~350億美元。大約30%~40％的美國人口患有與2型糖尿病密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
據估計，這些患者中有30％將繼續發(fā)展為NASH。如果不治療，NASH可導致肝硬化，在某些情況下，還需要肝 臟移植。
不幸的是，最近的III期試驗結果令人失望。無(wú)論是成功或者失敗的候選化合物，臨床表現不過(guò)是模棱兩可的結果，其中為NASH患者帶來(lái)的獲益也被潛在的肝 臟**所抵消。
事實(shí)上，這不僅是研發(fā)公司的挫折，也是許多患者等待有效治療干預的關(guān)注點(diǎn)。
問(wèn)：之所以沒(méi)有FDA批準的NASH治療，部分歸因于缺乏生物學(xué)相關(guān)的臨床前人體模型。為什么會(huì )這樣？
Scott Friedman：從概念上講，NASH是一種比病**肝炎更復雜的疾病。病**肝炎是一種外源性感染，而非內源性疾病。
NASH是全身性代謝綜合征的一部分，因此復雜性要高出一個(gè)數量級。在NASH中，存在許多異常，并且我們無(wú)法準確地建立一種導致或者驅動(dòng)肝病進(jìn)展的病因優(yōu)先級機制。
患有高脂血癥的患者，他們會(huì )產(chǎn)生胰島素抵抗；他們有改變的微生物組，這些增加了氧化應激；同時(shí)由于肥胖，也導致了其他激素信號傳導失調。但我們目前還不知道準確識別出是哪個(gè)是首先發(fā)生的，哪些是必要的，哪些是充分條件。
與人源化模型相比，NASH動(dòng)物模型中需要對人類(lèi)疾病的所有元素進(jìn)行建模，這顯然具有較大挑戰性。
Jan Lichtenberg：缺乏可預測的體外模型的確阻礙了新療法的開(kāi)發(fā)，這些模型反映了NASH起始和進(jìn)展的復雜機制。
肝組織是異型的，并且許多細胞類(lèi)型在該疾病的起始和發(fā)展期間相互作用，包括肝細胞、星狀細胞、竇狀內皮細胞、庫普弗細胞（Kupffer cell）以及常駐巨噬細胞。
NASH的自然病程非常緩慢；從脂肪變性到NASH的進(jìn)展階段以及最終纖維化——肝 臟瘢痕的形成平均超過(guò)10年。一個(gè)體外細胞模型則是在加速的時(shí)間內模擬這個(gè)病程，這是有效和實(shí)用的。
歷史上，肝纖維化的體外模型是星狀細胞的2D培養物，其在肝纖維化的起始、進(jìn)展和消退中起關(guān)鍵作用。
然而，這種方法忽略了其他細胞類(lèi)型和整體肝 臟微環(huán)境的貢獻和相互作用，并且它帶來(lái)了一些具有諷刺意味但又是嚴重的責任：星狀細胞附著(zhù)到培養物中的塑料表面時(shí)會(huì )發(fā)生自發(fā)活化。
問(wèn)：您在哪里看到有影響的3D疾病模型？
Scott Friedman：在臨床前動(dòng)物實(shí)驗中，動(dòng)物模型必須解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：我們能否忠實(shí)地復制疾病的所有特征？動(dòng)物對特定藥物的反應是否表明患者可能有反應？你能快速做到這一點(diǎn)并篩選大量藥物或化合物，甚至進(jìn)行組合？
最后一個(gè)要求是動(dòng)物模型開(kāi)始無(wú)法滿(mǎn)足實(shí)驗需求的原因。因為如果你想知道一種藥物是否很有可能在人類(lèi)中工作，你想要使用忠實(shí)的動(dòng)物模型，但是你可以使用多少種不同的藥物和劑量現實(shí)地測試？動(dòng)物模型的表征一般需要幾個(gè)月的時(shí)間，我們會(huì )做很多表征，所以我們知道這些限制。
另一個(gè)挑戰是嚙齒類(lèi)動(dòng)物對藥物的反應比人類(lèi)更敏感。并且有一些有趣的數據可以說(shuō)明這一點(diǎn)。
Barbara Rehermann在《細胞》（cell）雜志上發(fā)表了一項研究：在藥物開(kāi)發(fā)中使用的近交系小鼠品系往往有一個(gè)相對簡(jiǎn)單的微生物，以某種方式已關(guān)聯(lián)到疾病的嚴重程度更高，治療也可能獲得更高的響應率。
如果您研究具有野生型或野生微生物組的小鼠，它們往往更具有抗性，至少在幾種不同的疾病模型中。這甚至可能會(huì )出現一種現象，就是我們從小鼠模型中能夠看到比人類(lèi)實(shí)際中更多種類(lèi)的疾病，這樣也使得實(shí)驗過(guò)程中對治療反應更敏感。
如果像InSphero等3D細胞模型可以提供藥物和藥物組合的速度和可預測性，那么它們或可以在市場(chǎng)上占有一席之地。
請記住，脂肪肝是全身性疾病的一部分。當你分離肝 臟球體并且您只是在肝 臟或肝 臟細胞中工作時(shí)，您將排除源自異常代謝的循環(huán)激素的潛在影響。
但這是一個(gè)限制，我認為如果它是準確的話(huà)，大多數人都可以忍受。這些3D系統的基本原理非常清晰且引人注目，只要它轉化為體內功效即可。
Jan Lichtenberg：大多數人，無(wú)論是在工業(yè)界還是學(xué)術(shù)界，都同意從生理角度來(lái)看，將實(shí)驗動(dòng)物模型轉向3D細胞模型更有意義，它具有很多技術(shù)和實(shí)踐優(yōu)勢。他們也一致認為，這是我們原有開(kāi)發(fā)手段里的一種有效補充，能夠幫我們創(chuàng )建更多的預測分析。
通過(guò)對NASH適應癥開(kāi)發(fā)，我們通過(guò)尋求滿(mǎn)足兩個(gè)重要關(guān)鍵要求且具有前瞻性的技術(shù)，同時(shí)具有快速和可擴展性。特別是后者將有助于以組合方式研究抗NASH或其他代謝相關(guān)化合物的潛在協(xié)同作用。如果我們想進(jìn)一步將肝 臟和其他與這種復雜疾病相關(guān)的組織結合起來(lái)。
問(wèn)：對于有興趣轉向使用3D模型的制藥公司，您有什么建議？
Jan Lichtenberg：第一步始終是確定您需要解決的真正問(wèn)題。這應該是每次討論的起點(diǎn)。
在2D培養中生長(cháng)的用于毒理研究的肝細胞在2天后失去其肝 臟特異性功能，因此，您只能看到急性毒理學(xué)方面。如果你想采取更生理的姿態(tài)并且做7天或14天，那就沒(méi)辦法了。這一挑戰促使我們開(kāi)發(fā)用于毒理學(xué)研究的3D肝 臟微組織。
回到NASH，有非常具體的需求和客戶(hù)問(wèn)題需要新的解決方案。未來(lái)幾十年，NASH將對醫療保健成本產(chǎn)生重大影響，但目前尚無(wú)藥物干預措施。目前沒(méi)有適當的體外模型來(lái)了解正在發(fā)生的事情，藥物如何單獨或組合起作用以及哪些藥物能夠正常工作。
因此，在這種情況下，使用3D模型的風(fēng)險相當低。一方面2D動(dòng)物模型在翻譯方面存在局限性；另一方面從2D動(dòng)物模型獲取數據需要4到6個(gè)月，而使用正確設計的3D體外動(dòng)物模型僅需要3周。
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