今日，美國FDA宣布，批準(zhǔn)第一三共（Daiichi Sankyo）公司開發(fā)的集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑Turalio （pexidartinib）上市，用于治療癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者。這些患者的疾病造成嚴(yán)重功能性限制，而且無法通過手術(shù)改善疾病癥狀。值得一提的是，pexidartinib是治療TGCT的第一個(gè)也是唯一的獲批療法。
TGCT又稱為色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS），或腱鞘巨細(xì)胞瘤（GCT-TS），是一種具備局部侵襲性的罕見非惡性腫瘤。它能夠影響滑膜覆蓋的關(guān)節(jié)、滑囊和腱鞘，導(dǎo)致關(guān)節(jié)或肢體出現(xiàn)腫脹、疼痛、僵硬，以及活動(dòng)范圍下降。目前對(duì)TGCT的標(biāo)準(zhǔn)療法是手術(shù)切除療法。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)，難治或彌漫性TGCT患者來說，腫瘤可能纏繞在骨骼、肌腱、韌帶周圍，手術(shù)不但難于清除腫瘤，而且可能導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)損傷和功能喪失。對(duì)于有些患者來說，他們可能會(huì)考慮截肢來緩解病痛！
Pexidartinib是一款創(chuàng)新口服CSF1R小分子抑制劑。CSF1R介導(dǎo)的信號(hào)通路是驅(qū)動(dòng)滑膜中異常細(xì)胞增生的主要因素。Pexidartinib同時(shí)也會(huì)抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。
除了在TGCT中的作用以外，CSF1R介導(dǎo)的信號(hào)通路在單核吞噬細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）的分化和生存方面也具有重要作用。在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞能夠通過抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)血管生成等途徑促進(jìn)腫瘤的生長。Pexidartinib可以抑制巨噬細(xì)胞的發(fā)育，因此還在臨床試驗(yàn)中被用于治療黑色素瘤、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤等其它癌癥類型。
這款新藥的批準(zhǔn)是基于名為ENLIVEN的多中心國際性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。總計(jì)120名患者接受了pexidartinib（n=61）或安慰劑（n=59）的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，39%接受pexidartinib治療的患者在經(jīng)過25周治療之后獲得緩解，安慰劑組這一數(shù)值為0%（p<0.0001）。患者的部分緩解率為23%，完全緩解率為15%。在獲得緩解的23名患者中，在隨訪時(shí)間至少6個(gè)月時(shí)，22名患者的緩解得到維持。在13名隨訪時(shí)間至少12個(gè)月的患者中，所有患者的緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12個(gè)月以上。
“TGCT能夠帶來失能性癥狀，包括疼痛、僵硬和運(yùn)動(dòng)受限。這種腫瘤能夠顯著影響患者的生活質(zhì)量，造成嚴(yán)重殘疾，”FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur博士說：“手術(shù)是主要治療選擇，然而有些患者無法接受手術(shù)，并且在手術(shù)之后，腫瘤可能復(fù)發(fā)。今天的批準(zhǔn)是治療這一罕見疾病的首款獲批療法。”
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