正常來(lái)說(shuō)，被稱(chēng)為巨噬細胞的免疫細胞會(huì )檢測到癌細胞，然后吞噬并消滅它們。然而，近年來(lái)，研究人員發(fā)現，癌細胞能夠通過(guò)過(guò)表達一類(lèi)釋放“別吃我”信號的抗吞噬蛋白來(lái)躲避巨噬細胞的清除，最為大家所熟知的這類(lèi)蛋白是CD47。
CD47廣泛表達在正常細胞表面，通過(guò)與巨噬細胞表面的SIRPα結合釋放“別吃我”信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。不幸的是，癌細胞也學(xué)會(huì )了這一機制：在表面表達豐富的CD47，使巨噬細胞把它們當作正常細胞，從而躲避被“吃掉”的命運。
基于對癌細胞這類(lèi)免疫逃逸機制的認識，科學(xué)家們設計出了一些阻斷癌細胞上“別吃我”信號與其表達在巨噬細胞上的受體相互作用的抗體。這些抗體已在多種癌癥中顯示了治療潛力，如2017年3月，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的科學(xué)家們曾在Science Translational Medicine上發(fā)表了一項引發(fā)小轟動(dòng)的成果：研究發(fā)現，CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內安全、有效地治療5種侵襲性?xún)和X瘤；此外，去年11月，發(fā)表在NEJM上的一項Ib期臨床試驗證實(shí)，Hu5F9-G4在與利妥昔單抗聯(lián)合時(shí)對淋巴瘤患者有治療效應。
不過(guò)，一些研究也顯示，僅僅阻斷CD47并不總是能恢復巨噬細胞的抗癌作用。上述Science Translational Medicine論文的共同作者、斯坦福大學(xué)醫學(xué)院病理學(xué)和發(fā)育生物學(xué)教授Irving L. Weissman博士認為，并不是所有患者都對CD47抗體有響應，表明一些患者的癌細胞可能存在其它抗吞噬蛋白。因為如果癌細胞能夠在巨噬細胞存在的情況下生長(cháng)，它們一定會(huì )發(fā)出某種信號，阻止這類(lèi)免疫細胞的攻擊。
7月31日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，Weissman博士團隊發(fā)現，CD24是卵巢癌和乳腺癌細胞表達的另一種“別吃我”信號蛋白（屬于先天免疫檢查點(diǎn)），被癌細胞用來(lái)保護自己，是開(kāi)發(fā)癌癥免疫療法一個(gè)非常有前途的靶點(diǎn)。
CD24，全稱(chēng)為cluster of differentiation 24，又稱(chēng)熱穩定抗原，是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白，已知與先天免疫細胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）相互作用，以抑制響應感染、敗血癥、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎癥反應。然而，也有研究顯示，CD24表達于多種實(shí)體腫瘤，但該分子在調節腫瘤免疫反應中的作用尚未被證實(shí)。
這項新研究證實(shí)，腫瘤表達的CD24通過(guò)與表達在腫瘤相關(guān)巨噬細胞上的抑制性受體Siglec-10相關(guān)作用，促進(jìn)了免疫逃逸。多種腫瘤過(guò)表達CD24，且腫瘤相關(guān)巨噬細胞上表達了高水平的Siglec-10。通過(guò)對CD24或Siglec-10進(jìn)行基因消融或使用抗體阻斷CD24-Siglec-10相互作用，研究中所檢測的所有表達CD24的人類(lèi)腫瘤中巨噬細胞的吞噬作用均顯著(zhù)增強。
“如果我們將來(lái)自患者的癌細胞與巨噬細胞混合在一個(gè)培養皿中，然后阻斷CD24與Siglec-10之間的相互作用，巨噬細胞就會(huì )像在自助餐上一樣狼吞虎咽地吞噬癌細胞。”研究者們解釋道。
研究中，科學(xué)家們還將人類(lèi)乳腺癌細胞移植入小鼠體內，結果顯示，CD24信號被阻斷后，小鼠免疫系統的巨噬細胞恢復了抗癌作用。針對CD24的基因消融或治療性阻斷誘導了巨噬細胞依賴(lài)性腫瘤生長(cháng)減緩以及生存時(shí)間延長(cháng)。
該研究獲得的另一個(gè)有趣發(fā)現是，CD24信號似乎常常以與CD47信號互補的方式發(fā)揮作用。有些癌癥，如血癌，似乎對CD47信號阻斷療法非常敏感，但對CD24信號抑制劑卻不敏感，而一些其它癌癥，如卵巢癌，情況正好相反。這表明，CD24可能是一個(gè)主要的“別吃我”信號。
總結來(lái)說(shuō)，該研究顯示，CD24是一種在多種癌癥中高表達的抗吞噬信號，阻斷CD24有望成為一種新型免疫療法。科學(xué)家們希望阻斷CD24信號的療法能夠追隨抗CD47療法的步伐，首先在臨床前研究中進(jìn)行安全性測試，然后在人體中進(jìn)行安全性和有效性的臨床試驗。
“尤其讓我們感興趣的是，卵巢癌和三陰性乳腺癌這兩種難治的癌癥均能被CD24抑制劑大大影響。這表明，我們可能抓住了這些高危癌癥的弱點(diǎn)。”Weissman博士說(shuō)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
