自2015年2月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來，截至目前國(guó)內(nèi)已有多個(gè)治療用生物制品按生物類似藥申報(bào)，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。隨著國(guó)內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關(guān)技術(shù)問題也顯著增多。經(jīng)過系統(tǒng)梳理，現(xiàn)就比較集中和普遍的問題以及我們當(dāng)前的考慮總結(jié)如下：
問題一、生物類似藥的適用范圍？
答：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。建議使用與參照藥類似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因?yàn)椴煌募?xì)胞類型會(huì)影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。
如果使用不同于參照藥的表達(dá)體系，需進(jìn)行充分的藥學(xué)比對(duì)研究證明所表達(dá)的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當(dāng)?shù)母呒?jí)結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾以及生物學(xué)活性；如果生物類似藥候選藥與參照藥進(jìn)行藥學(xué)比較后，發(fā)現(xiàn)二者之間翻譯后修飾程度和類型上有差異，還須對(duì)安全性和有效性潛在的影響進(jìn)行論證。如果候選藥采用新的表達(dá)系統(tǒng)，通常會(huì)增加糖基化模式的差異和新的工藝相關(guān)雜質(zhì)，還應(yīng)考慮對(duì)臨床免疫原性的影響問題。
問題二、生物類似藥的整體研發(fā)策略？
答：類似藥研發(fā)的總體思路是以比對(duì)試驗(yàn)證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開展藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)試驗(yàn)。
完成前期藥學(xué)和非臨床比對(duì)研究后，建議申辦方與中心開展pre-IND溝通交流，明確后續(xù)的研究?jī)?nèi)容和研究設(shè)計(jì)。建議臨床研究階段應(yīng)先進(jìn)行PK比對(duì)研究，在完成PK研究后建議與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評(píng)估具有PK等效性后，再開展頭對(duì)頭的療效和安全性比對(duì)研究。
問題三、參照藥的選擇和來源？
答：參照藥應(yīng)選擇在國(guó)內(nèi)上市銷售的原研藥，研發(fā)過程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。
對(duì)不能通過商業(yè)途徑在國(guó)內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應(yīng)增加不同來源參照藥的橋接比對(duì)研究或提供不同來源參照藥之間可比的證據(jù)，同時(shí)關(guān)注原液的來源。
申請(qǐng)人應(yīng)盡可能選擇已在我國(guó)獲批進(jìn)口注冊(cè)或臨床試驗(yàn)的原研藥作為生物類似藥臨床試驗(yàn)用參照藥。為保護(hù)受試者安全，對(duì)申請(qǐng)人擬選擇與在我國(guó)獲批進(jìn)口注冊(cè)或臨床試驗(yàn)產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據(jù)或按照我國(guó)藥品監(jiān)管部門關(guān)于生物類似藥研究與評(píng)價(jià)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，開展不同產(chǎn)地原研藥品的比對(duì)研究并證明二者可比后，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心。待國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心審評(píng)認(rèn)可后，申請(qǐng)人方可將未獲批產(chǎn)地的原研藥用于臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人在研發(fā)的各個(gè)階段開展相似性比較研究所選擇的參照藥應(yīng)為同一產(chǎn)地產(chǎn)品。
問題四、免疫原性比對(duì)試驗(yàn)的一般考慮？
答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數(shù)據(jù)。
根據(jù)不同產(chǎn)品的免疫原性特征設(shè)定合理的取樣時(shí)間點(diǎn)和隨訪期限，需考慮療程的持續(xù)時(shí)間、制劑藥代動(dòng)力學(xué)特征以及體液免疫反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間等因素。建議結(jié)合具體品種與CDE進(jìn)行討論。
生物類似藥和參照藥間任何的免疫應(yīng)答差異都應(yīng)引起重視，并結(jié)合具體情況分析導(dǎo)致差異的原因、對(duì)有效性及安全性的影響等。
問題五、如何確定生物類似藥臨床比對(duì)研究的等效性界值？
答：生物類似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算，并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)治療（或安慰劑）隨機(jī)對(duì)照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果。納入Meta分析文獻(xiàn)的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標(biāo)適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐、種族差異、樣本量可行性等因素。
問題六、生物類似藥適應(yīng)癥的外推需考慮那些方面？
答：參照藥已在國(guó)內(nèi)獲批多個(gè)適應(yīng)癥的，如果候選藥通過比對(duì)研究證實(shí)了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。適應(yīng)癥外推需根據(jù)品種特點(diǎn)和相似性研究數(shù)據(jù)的充分性個(gè)案化考慮。
外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體相同，且作用機(jī)理以及靶點(diǎn)相同的；臨床比對(duì)試驗(yàn)中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對(duì)外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評(píng)估。
申請(qǐng)人須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請(qǐng)。
問題七、與參照藥進(jìn)口說明書相比，生物類似藥說明書撰寫的注意事項(xiàng)？
答：生物類似藥說明書的撰寫應(yīng)當(dāng)以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監(jiān)測(cè)為基本考慮。
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