當癌癥開(kāi)始在哺乳動(dòng)物中形成時(shí)，體內的正常細胞和那些走上腫瘤形成之路的細胞之間會(huì )發(fā)生競爭。7月24日，發(fā)表在Nature上的一項研究中，來(lái)自葡萄牙的一個(gè)科學(xué)家團隊首次報道稱(chēng)，在這場(chǎng)競爭中，究竟哪種細胞會(huì )勝出，取決于細胞表達名為“Flower”的蛋白質(zhì)的何種版本。
早在2010年，原任職于西班牙國家癌癥中心的Eduardo Moreno帶領(lǐng)的團隊對果蠅的研究就已證實(shí)，在細胞競爭中，存活下來(lái)的細胞（即，贏(yíng)家細胞）與死亡的細胞（即，輸家細胞）的區別在于它們表達不同版本的Flower（簡(jiǎn)稱(chēng)FWE）蛋白。
研究發(fā)現，當編碼Flower的信使RNA經(jīng)歷一個(gè)被稱(chēng)為選擇性剪接的過(guò)程時(shí)，就會(huì )產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的不同版本。輸家細胞表達的FWE被稱(chēng)為“FWELose”，贏(yíng)家細胞則表達”FWEWin”。當兩種細胞競爭時(shí)，輸家細胞會(huì )死亡，贏(yíng)家細胞會(huì )分裂以占據贏(yíng)來(lái)的空間。需要強調的是，表達FWELose的細胞與表達FWEWin的細胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達FWEWin的細胞，表達FWELose的細胞可以存活。
盡管果蠅中這套競爭性FWE系統的運作機制非常清晰，但在哺乳動(dòng)物中是否存在同樣的情況一直未知。
在最新發(fā)表的這項研究中，Moreno（現任職于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事報告稱(chēng)，通過(guò)選擇性剪接，可產(chǎn)生四種版本的人類(lèi)FWE，他們稱(chēng)之為FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在體外培養的人類(lèi)乳腺癌細胞，科學(xué)家們發(fā)現，當表達FWE1或FWE3的人類(lèi)細胞與表達FWE2或FWE4的細胞一起培養時(shí)，表達FWE1或FWE3的細胞會(huì )通過(guò)細胞凋亡過(guò)程死亡，而表達FWE2或FWE4的細胞則會(huì )分裂，以補償死亡細胞的損失。因此，在人類(lèi)FWE系統中，表達FWE1和FWE3的細胞是輸家細胞，表達FWE2和FWE4的細胞為贏(yíng)家細胞。與在果蠅中一樣，贏(yíng)家細胞和輸家細胞直接接觸才會(huì )導致后者死亡。
基于這些發(fā)現，研究人員開(kāi)始調查人類(lèi)癌癥樣本中FWE贏(yíng)家和輸家版本的表達情況。結果發(fā)現，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達的FWEWin更高；且惡性腫瘤周?chē)＝M織中的FWELose水平高于良性腫瘤周?chē)恼＝M織。此外，FWELose在腫瘤附近的正常細胞中的表達高于遠離腫瘤的正常細胞。
當研究者們將表達FWEWin的人類(lèi)乳腺癌細胞移植到小鼠體內時(shí)，與未接受腫瘤移植的小鼠相比，鄰近被移植的腫瘤細胞的小鼠細胞增加了FWELose的表達。這些結果表明，腫瘤細胞中FWEWin的表達誘導了鄰近正常細胞中FWELose的表達，但背后的機制尚不清楚。
該研究還發(fā)現，當表達FWEWin的人類(lèi)乳腺癌細胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達人類(lèi)FWELose的小鼠乳腺區域時(shí)，被移植的癌細胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。相比之下，如果將表達FWELose的人類(lèi)乳腺癌細胞移植到表達人類(lèi)FWEWin的小鼠乳腺組織中，只會(huì )產(chǎn)生侵襲性較弱的腫瘤。這表明FWEWin在腫瘤中的高表達與FWELose在腫瘤周?chē)M織中的高表達相結合有助于腫瘤生長(cháng)。
當研究人員改造人類(lèi)癌細胞以阻斷其FWE的表達后，再將這些細胞移植到小鼠腿部時(shí)，癌細胞生長(cháng)速度減緩，轉移能力降低；結合化療，小鼠腿部不表達FWE的人類(lèi)癌細胞的生長(cháng)受到了明顯抑制，甚至在某些情況下，完全消除了腫瘤發(fā)生。Moreno等建議，FWE應該被作為潛在的抗癌靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。
總結來(lái)說(shuō)，該研究有力證明，FWE在哺乳動(dòng)物的細胞競爭中也發(fā)揮了重要作用。不過(guò)，目前仍有多個(gè)相關(guān)問(wèn)題有待解決，如FWE上游或下游的調節蛋白是誰(shuí)、是什么控制了選擇性剪接以產(chǎn)生不同形式的FWE。回答這些問(wèn)題有望揭示其它治療靶點(diǎn)。
另一個(gè)需要被調查的關(guān)鍵問(wèn)題是，是否促癌突變會(huì )觸發(fā)哺乳動(dòng)物中FWE介導的細胞競爭，如果是，又是哪些突變導致了這種競爭。先前有證據表明，在果蠅中，促癌蛋白Myc或Wnt的異常表達與FWE相關(guān)的細胞競爭有關(guān)。通過(guò)對來(lái)自患者的腫瘤細胞進(jìn)行分析，或許能弄清楚這種情況是否也發(fā)生在人類(lèi)身上。
Moreno等認為，揭穿癌細胞維持生存的全部“把戲”是戰勝癌癥的關(guān)鍵。“下一步，我們計劃更深入地研究FWE的調控機制，同時(shí)與臨床醫生合作開(kāi)發(fā)抗癌藥物。盡管可能還需要幾年時(shí)間才能真正幫助到癌癥患者，但這些發(fā)現非常令人鼓舞。”他說(shuō)。
最后，需要指出的是，在果蠅中，除了FWE，其它蛋白也能調節細胞競爭，因此，還需要對人類(lèi)癌癥進(jìn)行進(jìn)一步調查，這些工作有望帶來(lái)新的抗癌療法。
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