對于藥物外包服務(wù)（CRO）企業(yè)來(lái)說(shuō)，他們的市場(chǎng)聚焦在那些新藥研發(fā)公司。但若是市場(chǎng)上做新藥研發(fā)的公司也寥寥無(wú)幾，那CRO企業(yè)的存活也是問(wèn)題。CRO企業(yè)愛(ài)思益普的成長(cháng)史，側面反應出中國新藥研發(fā)市場(chǎng)的發(fā)展史。

       愛(ài)思益普成立于2010年，是目前國內首家致力于離子通道創(chuàng )新藥物研發(fā)外包服務(wù)（CRO）的公司。國家一系列和創(chuàng )新藥發(fā)展相關(guān)的政策頒布，關(guān)系著(zhù)創(chuàng )新藥市場(chǎng)的發(fā)展，也對CRO企業(yè)產(chǎn)生了深遠的影響。

       接觸諾獎新技術(shù)，用玻璃針探測生物電

       人體的神經(jīng)細胞和心臟細胞在興奮時(shí)，會(huì )發(fā)出生物電。如果需要確定某類(lèi)藥物是否會(huì )影響到這些細胞的興奮過(guò)程，則需要通過(guò)手段觀(guān)察細胞發(fā)出的生物電的變化。然而生物電非常微小，對于生物電變化的捕捉更是難上加難。生物電是通過(guò)細胞膜表面的離子通道中離子流動(dòng)來(lái)實(shí)現的，而離子通道是由細胞膜表面的蛋白質(zhì)構成（即離子通道蛋白）。如果要研究生物電的變化，則離不開(kāi)研究細胞膜上的離子通道蛋白。

       1991年，德國生物學(xué)家Erwin Neher和Bert Sakmann獲得了諾貝爾生理學(xué)，表彰其在細胞膜離子單通道及其機能的研究中作出的重大貢獻。隨后，這項技術(shù)被日本學(xué)者以技術(shù)交流的形式帶入中國。1998年，愛(ài)思益普創(chuàng )始人閆勵在讀研期間首次接觸此技術(shù)，也就是從這時(shí)開(kāi)始，閆勵后面近十年的科研生涯都是圍繞著(zhù)神經(jīng)生理學(xué)展開(kāi)。

       對細胞膜離子通道蛋白的研究必須提到一項新的技術(shù)——“膜片鉗電生理技術(shù)”。膜片鉗是指一個(gè)非常細小的玻璃針，玻璃針吸附于細胞表面與其施加一個(gè)“負壓”，隨后就會(huì )在玻璃針吸附處的開(kāi)口端出現離子流動(dòng)，離子流動(dòng)即產(chǎn)生了生物電。需要再在玻璃針電極外接一個(gè)靈敏的放大器，以此來(lái)捕獲生物電的變化。

       細胞膜表面有許多不同的離子通道蛋白，當藥物作用于某個(gè)離子通道蛋白時(shí)，通過(guò)觀(guān)測離子通道離子流動(dòng)的變化（即生物電的變化），就能判斷該藥物是否對某疾病有效。同理，科研人員也可以根據不同離子通道蛋白（視為靶點(diǎn)），設計治療這類(lèi)靶點(diǎn)疾病的藥物。對于不同的離子通道蛋白，設置不同的參數，以此來(lái)確定藥物對特定離子通道蛋白的作用效果。閆勵直言，膜片鉗電生理技術(shù)的操作難度很大，技術(shù)壁壘非常高。

       從研究生到最后的研究員，閆勵始終堅持著(zhù)她的研究方向，在神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域深耕十余年。2008年，閆勵博士畢業(yè)后，開(kāi)始從事著(zhù)和藥物研發(fā)相關(guān)的基礎研究。也許和每個(gè)學(xué)醫的人一樣，心中總懷揣著(zhù)濟世救人之心。2009年，閆勵不甘于只做基礎研究，想去藥企做藥物研發(fā)。然而當時(shí)中國真正做新藥研發(fā)的企業(yè)非常稀少，且他們的研發(fā)投入也很少。這自然難以滿(mǎn)足閆勵想做藥物研發(fā)的渴望。

       自主創(chuàng )業(yè)建立愛(ài)思益普，蟄伏五年等待市場(chǎng)的春風(fēng)

       目前，與離子通道蛋白相關(guān)的疾病主要聚集在神經(jīng)系統疾病和心血管疾病上。當時(shí)，閆勵研究的方向主要是神經(jīng)系統領(lǐng)域的疾病，而她的好友李英驥在博士期間正巧研究方向是心血管疾病。閆勵告訴記者，當時(shí)沒(méi)有可去的藥企，遂和李英驥一同協(xié)商，不如二人共同創(chuàng )業(yè)，也剛好能把離子通道的疾病覆蓋全面。

       2010年，閆勵和李英驥一同創(chuàng )建了愛(ài)思益普。對于為何選擇做CRO，而不是做新藥研發(fā)，閆勵告訴記者，其原因主要在于當時(shí)做新藥研發(fā)的周期長(cháng)、風(fēng)險大，對于做新藥這樣的“無(wú)底洞”，也非常難融到資金。

       愛(ài)思益普剛成立時(shí)，閆勵自己投入了200萬(wàn)，然而三個(gè)月不到就用光了。買(mǎi)了兩臺研發(fā)機器就已經(jīng)用掉一百九十多萬(wàn)了，再從國外買(mǎi)了一株hERG細胞株又耗費掉15萬(wàn)。后來(lái)也正是這株細胞株，為愛(ài)思益普埋下了一個(gè)隱患。

       當萬(wàn)事俱備，只欠東風(fēng)時(shí)，愛(ài)思益普才意識到一個(gè)嚴重的問(wèn)題，作為CRO企業(yè)的他們沒(méi)有市場(chǎng)。當時(shí)，國內新藥研發(fā)的企業(yè)零零星星，需要用到離子通道相關(guān)技術(shù)的企業(yè)更是寥寥無(wú)幾。沒(méi)有客戶(hù)，也就意味著(zhù)沒(méi)有市場(chǎng)。閆勵感嘆道：“當時(shí)真的很艱難，我們把技術(shù)儲備好了，卻發(fā)現沒(méi)有人需要。”

       到了2011年，愛(ài)思益普終于迎來(lái)了第一個(gè)客戶(hù)，雖然只是價(jià)值4500元的化合物篩選，但也讓閆勵看到了公司的價(jià)值。同年年底，公司又迎來(lái)了幾個(gè)零星的客戶(hù)，然而更大的問(wèn)題又出現了。國外進(jìn)口的hERG細胞株不穩定，hERG細胞株的狀態(tài)時(shí)好時(shí)壞，好的時(shí)候就能檢測準確，不好的時(shí)候數據檢測不準確。這些剛接觸愛(ài)思益普的藥企對公司的能力產(chǎn)生了質(zhì)疑，這也讓公司在本就市場(chǎng)不景氣的環(huán)境下又痛失了一些客戶(hù)。

       市場(chǎng)蕭條，核心細胞株出現問(wèn)題，面對這些難關(guān)，愛(ài)思益普究竟該如何走出困境？

       經(jīng)歷了這次丟失客戶(hù)的慘痛經(jīng)歷，愛(ài)思益普決定自己針對不同離子通道蛋白設計不同的細胞株。閆勵回憶道：“公司開(kāi)始做離子通道細胞株后，就不可能再營(yíng)業(yè)了。然而我們的資金已經(jīng)很難支持愛(ài)思益普走下去了。”

       2012年，愛(ài)思益普向北京政府申請40萬(wàn)的資金資助，勉強付清公司貸款和員工工資。同年，愛(ài)思益普入選中關(guān)村金種子項目，獲得了朗瑪峰創(chuàng )業(yè)投資的500萬(wàn)資金。之所以會(huì )投資愛(ài)思益普，投資人表示，當時(shí)國家已經(jīng)將醫藥研發(fā)納入十三五規劃之中，雖然愛(ài)思益普還沒(méi)有打開(kāi)市場(chǎng)，但是相信在國家的扶持下，愿意為愛(ài)思益普未來(lái)潛在的市場(chǎng)買(mǎi)單。

       然而，這個(gè)讓愛(ài)思益普等待的市場(chǎng)春風(fēng)，也是在五年后才遲遲到來(lái)。

       政府的春風(fēng)吹來(lái)，市場(chǎng)新藥研發(fā)企業(yè)如雨后春筍

       2015年，新任藥監局局長(cháng)上任，為新藥研發(fā)的市場(chǎng)帶來(lái)了沃土。曾在2013年發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案》在2015年得到進(jìn)一步落實(shí)，國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，將“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)”作為改革藥品審評審批制度的五大目標之一。“一致性評價(jià)”對仿制藥的生產(chǎn)做了明確規范，仿制藥必須與原研藥的性狀、劑量、效果都一致。

       然而在這之前，國內的很多仿制藥廠(chǎng)商只是按照原研藥的化學(xué)成分依樣畫(huà)葫蘆，其藥效完全不能和原研藥相比。然而新政策的出臺，讓仿制藥的生產(chǎn)難度變高，相對與新藥研發(fā)，生產(chǎn)出的仿制藥還沒(méi)有自主定價(jià)權，一些仿制藥廠(chǎng)商便開(kāi)始進(jìn)入新藥研發(fā)行業(yè)。

       也是從那時(shí)開(kāi)始，新藥研發(fā)的廠(chǎng)商開(kāi)始慢慢出現，愛(ài)思益普的市場(chǎng)才慢慢打開(kāi)。閆勵說(shuō)道：“2013年和2014年時(shí)，愛(ài)思益普都還沒(méi)多大市場(chǎng)，但到了2015年時(shí)就明顯感覺(jué)客戶(hù)變多了。最熱的是2016年，那年國家正在準備出臺《4+7帶量采購》政策。”

       《4+7帶量采購》簡(jiǎn)而言之就是政府統一招標進(jìn)行藥材采購，然后政府直接將藥材下發(fā)給企業(yè)。此外，政府在每一個(gè)省只批三家藥企進(jìn)醫保，如果不能進(jìn)醫保的藥企市場(chǎng)份額將會(huì )急劇減小，這也側面刺激企業(yè)進(jìn)行自主創(chuàng )新。這是這一系列措施，也促使了當時(shí)很多海外研發(fā)人員回國發(fā)展。

       一系列的政策出臺，對愛(ài)思益普的影響是明顯的。愛(ài)思益普從2010年的沒(méi)市場(chǎng)，到9年后的今天，隨著(zhù)新藥研發(fā)企業(yè)的增多，市場(chǎng)需求也在增多。愛(ài)思益普目前的市場(chǎng)覆蓋度大約達到了新藥研發(fā)企業(yè)的半壁江山，很多知名藥企都曾是愛(ài)思益普的客戶(hù)，這樣的成果離不開(kāi)公司這幾年的辛勤耕耘。

       從2011年閆勵發(fā)現hERG細胞株的不穩定后，到如今已經(jīng)歷時(shí)八年，公司研發(fā)的離子通道細胞株已經(jīng)遠遠領(lǐng)先于同行。目前，已知細胞膜表面離子通道有四百多個(gè)，其中有107個(gè)已經(jīng)確認與之相關(guān)的疾病，愛(ài)思益普一家就已經(jīng)研制出其中八十余種的離子通道細胞株，這也成為目前國內的細胞系庫。

       此外，近幾年愛(ài)思益普除了研究離子通道類(lèi)藥物外，已經(jīng)將業(yè)務(wù)擴大到GPCR、激酶以及核受體方面，并且這些專(zhuān)業(yè)的藥篩平臺都已經(jīng)搭建完成。

       閆勵告訴記者，愛(ài)思益普除了搭建藥物篩選平臺，也在搭建藥理學(xué)平臺和展開(kāi)心臟的體外安全性評價(jià)。其中藥理學(xué)平臺可以幫助客戶(hù)進(jìn)行先導化合物的優(yōu)化和篩選，檢測藥物在動(dòng)物疾病模型中的藥理藥效。

       心臟的體外安全性評價(jià)是愛(ài)思益普的特色之一。目前FDA要求治療心臟疾病的藥物必須通過(guò)hERG離子通道的檢測，以避免阻斷反應的發(fā)生。但最近FDA正在準備擴大離子通道的檢測，將一個(gè)通道擴展到6至7個(gè)，如果這個(gè)指導原則落實(shí)下來(lái)，CFDA也會(huì )受到影響。CDFA加入了國際醫藥法規協(xié)和會(huì )（ICH），隨后也會(huì )增加離子通道的檢測。閆勵估計這個(gè)指導原則會(huì )在2020年落實(shí)，在那時(shí)國內成熟的能夠做多個(gè)離子通道檢測的企業(yè)可能僅剩愛(ài)思益普一家，愛(ài)思益普的先發(fā)優(yōu)勢會(huì )使得未來(lái)會(huì )更加光明。