Zolgensma概述

       2019年5月24日FDA批準Onasemnogene abeparvovec在美國上市，該藥是一種基于腺相關病毒9型載體的基因療法，用于治療2歲以下患有運動神經元存活基因1等位突變導致的脊髓性肌萎縮癥的兒童患者。商品名為Zolgensma®。

       由于臨床急需及有望治愈SMN基因1雙等位突變導致的SMA患兒，F(xiàn)DA相繼授予該藥快速通道、突破性療法、罕見兒科疾病治療藥物、優(yōu)先審評等相關資格認證，極大的縮短了審評時間，從Zolgensma ®IND申請到FDA批準上市僅歷時8年。

       Zolgensma®是一種基于腺相關病毒9型（AAV9）載體的基因療法，腺相關病毒（AAV）載體具有低致病性、對宿主免疫原性弱、長期穩(wěn)定表達、廣泛的細胞和組織特異性強等優(yōu)點[1]。根據(jù)血清型的不同，目前常用的腺相關病毒可分為6型：AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9；其中，AAV9較其他病毒載體更容易通過血腦屏障，可以經靜脈注射后運輸至中樞神經系統(tǒng)，感染約60%的運動神經元[2]。

       Novartis/AveXis的Zolgensma®采用Regenxbio公司NAV®基因輸送技術平臺中的AAV9，利用病毒表面的外殼能結合細胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿過血腦屏障，透過血腦屏障把含有SMN基因的AAV9載體遞送至中樞神經系統(tǒng)運動神經元。

       2018年1月，RegenxBio和AveXis擴大并修訂了SMA開發(fā)和商業(yè)化許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，AveXis將獲得Regenxbio公司的NAV®基因遞送技術平臺開發(fā)SMA的全球獨家授權。為此，AveXis公司需要向Regenxbio公司支付8000萬美元的首付款，一年后額外付款增加3000萬美元，兩年后額外支付3000萬美元，此外還有原始許可協(xié)議下的付款和特許權使用費。當Zolgensma®累計銷售額達到10億美元，諾華公司將支付高達8000萬美元的潛在商業(yè)里程碑付款。

       2018年4月，諾華以每股218美元價格收購AveXis，總收購金額高達87億美元，以此擴大諾華在基因療法領域的地位。

       2018年6月，RegenxBio獲得了1億美元的加速許可證支付，其中包括年費6000萬美元和AveXis的4000萬美元商業(yè)里程碑費。前期的研發(fā)投入和高昂的成本注定Zolgensma®價格不菲，諾華推出的定價為Zolgensma®一次性注射治療費用高達212.5萬美元，成為史上最貴藥物。

       SMA疾病概述

       脊髓性肌萎縮癥是兒童期較常見的常染色體隱性遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為進行性、對稱性四肢和軀干肌肉無力、萎縮，重癥患兒呼吸肌常受累、出現(xiàn)呼吸困難、肺炎等癥狀，常死于呼吸衰竭[3]。該病在歐美人群存活新生兒中發(fā)病率為1/10000，攜帶者頻率為1/40-1/50[4]。位居2歲以下兒童致死性遺傳病的首位[3]。

       SMN靶點概述

       研究發(fā)現(xiàn)SMA的致病基因——SMN基因定位于5號染色體長臂1區(qū)內，SMN蛋白缺失會導致胚胎早期細胞大量凋亡，大部分細胞可以耐受低水平的SMN蛋白，但脊髓前角細胞無法耐受，從而導致SMA疾病[6]。

       SMN的修飾基因SMN2與SMN1基因高度同源，SMN1基因缺失或基因內突變造成SMA表型；SMN2基因缺失不造成SMA表型，但其拷貝數(shù)量于SMA表型的輕重呈負相關。SMA的主要突變類型為SMN1基因第7或第7、8外顯子純和缺失突變，在我國SMA人群中約占95%。另一種突變類型為復合雜合突變，即1個SMN1基因缺失伴隨另1個SMN1基因內的微小突變，約占5%[7]。

       SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償，最終引起SMN蛋白缺乏是SMA主要的發(fā)病機制[7]。

       治療SMA上市藥物

       SMA最根本的治療策略是通過各種手段提升具有完整功能的SMN蛋白表達量。治療手段主要分為依賴SMN治療和不依賴于SMN治療。已上市的Spinraza®和Zolgensma®均屬于依賴SMN治療。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®作用機制

       Spinraza®是人工合成的反義寡核苷酸片段，特異性結合于SMN2基因外顯子7的剪接抑制序列，促進SMN2外顯子7的正確剪接，提升全長SMN2轉錄的表達，從而增加SMN蛋白表達量。

       Zolgensma®是一種基因治療方法，通過AAV9病毒載體引入人SMN1基因，透過血腦屏障直接遞送，直接增加體內SMN蛋白的表達。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®有效性

       FDA根據(jù)一項隨機、雙盲、模擬對照臨床III期試驗批準Spinraza®上市。在該項試驗中，有121名出生不到半年即被診斷出SMA的患兒入組，這些受試者開始接受Spinraza®治療時也不到7個月大。治療組和對照組受試患者按2：1隨機分組。治療組接受1次Spinraza®注射(注射到脊髓周圍的體液中)，而對照組則進行無藥物注射(皮膚點刺)，觀察受試者動作能力(例如頭部控制、坐、仰臥位踢腿、翻身、爬行、站立和走路等)的改善情況。121名受試者中有82名的數(shù)據(jù)可供分析。主要治療終點為出現(xiàn)運動里程碑反應患者的比例，即Hammersmith嬰幼兒神經學檢測（HINE）中運動里程碑的改善。與未接受治療的患者相比，接受Spinraza®治療的患兒在運動能力（包括全頭部控制力、翻身的能力以及獨立坐與站的能力）顯著改善（40% Vs. 0%, p<0.0001）。今年6月17日，Spinraza®最新說明書中該項試驗數(shù)據(jù)最終更新為（51% Vs. 0%, p<0.0001）。Spinraza®可用于兒童和成人SMA患者使用。

       Zolgensma®根據(jù)一項正在進行的開放標簽、單臂、歷史數(shù)據(jù)對照臨床III期試驗（STR1VE試驗）達到主要治療終點和一項已完成的臨床I期試驗（START試驗）初步有效性數(shù)據(jù)獲批上市。臨床III期試驗入組21例嬰兒期（出生不到半年）確診為雙等位SMN1缺失和SMN2為2拷貝，且SMN2外顯子7缺少c.859G>C修飾的 SMA患者，主要治療終點設定為1、14個月仍存活的患者比例；2、患兒在18個月大時達到至少30秒無支撐坐立的運動里程碑患者比例。目前正在進一步驗證臨床III期安全性試驗數(shù)據(jù)。結果顯示，相比于對照組，Zolgensma®治療組14個月患兒存活比例顯著提高（67% Vs. 25%）；至少30秒 無支撐坐立的運動里程碑患者比例顯著增加（47% Vs. 0%）。I期臨床試驗有效性初步結果為低劑量給藥組存活率達到67%、至少30秒無支撐坐立、站立和行走運動里程碑患者比例均為0%；高劑量給藥組存活率達到、至少30秒無支撐坐立的運動里程碑患者比例75%、站立和行走患者比例均為16.7%。以上試驗結果證實Zolgensma®治療2歲以下患有SMN1型基因等位突變導致的SMA兒童患者，1型SMA患者。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®安全性

       1型SMA患者使用Spinraza®易出現(xiàn)下呼吸道感染和便秘，2、3、4型SMA患者使用Spinraza®易出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、背痛和嘔吐。

       Zolgensma®說明書中帶有黑框警告，可能發(fā)生急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高，既往肝功能損害的患者風險較高。在Zolgensma給藥前后所有患者需使用全身性皮質類固醇，給藥后需要繼續(xù)檢測肝功能3個月。常見不良反應轉氨酶升高和嘔吐。目前還在進一步獲取臨床III期安全性數(shù)據(jù)。

       Spinraza® Vs. Zolgensma®給藥方式和定價

       Spinraza®不能透過血腦屏障，需要重復鞘內給藥方式，注射液給藥劑量12 mg (5 mL)/次。前4次給藥周期如下：前三次給藥每次間隔14天。第3次給藥30天后進行第4次給藥。此后，維持劑量需每4個月給藥一次。渤健的定價：Spinraza®首年治療費用定價為75萬美元，此后每年需支付37.5萬美元，治療期通常在5年以上。按以上價格計算5年治療費用在225萬美元，并且每年需要接受治療，尚不能治愈。

       Zolgensma®可以透過血腦屏障，為單次靜脈注射給藥，一次給藥1.1*1014 vg/kg。一次性治療定價212.5萬美元。雖然Zolgensma®單支治療費用高，但與Spinraza®相比，該藥優(yōu)勢在于給予患者一次性注射治療，治療效果有望持續(xù)終身。并且諾華/AveXis與Accredo®合作，為使用Zolgensma®患者家庭提供長達5年付款計劃，以幫助緩解支付方付款壓力，按以上付款方式計算，平均每年需要支付42.5萬美元，相比于Spinraza®，Zolgensma®略占優(yōu)勢。

       Spinraza®Vs. Zolgensma®

       從SMA致病機制上分析，SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償，最終引起SMN蛋白缺乏時SMA主要的發(fā)病機制。Zolgensma®通過替換突變或缺失的SMN1基因來阻止疾病進展，從根本上解決SMA發(fā)病機制，有望治愈SMA疾病。而Spinraza®是通過提高SMN2的表達替代缺失的SMN1，通過間接代償方式治療SMA。從作用機制上比較，Zolgensma®優(yōu)于Spinraza®。

       從治療患病人群，目前Spinraza®可以治療兒童和成人SMA患者，Zolgensma®治療1型SMA患者，Spinraza®治療所有類型SMA患者，Spinraza®治療人群范圍更廣泛。

       從用藥安全性分析，Zolgensma®說明書中帶有黑框警告，可能發(fā)生急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高，既往肝功能損害的患者風險較高。在Zolgensma®給藥前后所有患者需使用全身性皮質類固醇，給藥后需要繼續(xù)檢測肝功能3個月。

       從治療方式分析，Spinraza®不能透過血腦屏障，需要重復鞘內給藥，Spinraza®治療期通常在5年以上,每年需要接受治療。Zolgensma®可以透過血腦屏障，一次性輸注，Zolgensma®優(yōu)勢顯著。

       從治療費用分析，Zolgensma®定價史上最貴達到212.5萬美元，但通過諾華/AveXis推出的5年分期付款，平均一年治療費用42.5萬美元。Spinraza®首年治療費用定價為75萬美元，此后每年需支付37.5萬美元，治療期通常在5年以上。按以上價格計算5年治療費用在225萬美元。相比較Zolgensma®略占優(yōu)勢。

       綜合判斷，Zolgensma®整體上優(yōu)于Spinraza®。

       根據(jù)渤健公司的年報，2016-2018年Spinraza®全球市場銷售額分別為0.046億美元、8.837億美元和17.242億美元，增長迅猛。據(jù)此估計Zolgensma®全球年銷售額有望超過Spinraza®，突破17億美元。

       治療SMA臨床在研藥物

       進入臨床研發(fā)階段的藥物主要治療思路依據(jù)SMN基因獨特的結構，提高SMN2的表達來代替缺失的SMN1。進入臨床階段有5款藥物，具體如下表所示。

       在脊髓前角運動神經元發(fā)生不可逆的變性損傷之前，對神經肌肉保護措施對SMA患兒運動功能的維持非常重要。不依賴于SMN治療SMA目前有5款藥物進入臨床階段，具體如下表所示。

       SMA國內藥物治療現(xiàn)狀

       2018年8月8日CDE發(fā)布的48個境外已上市臨床急需新藥名單中包括Spinraza®，2018年9月5日渤健聯(lián)合昆泰向CDE提交國內上市申請，2019年2月25日在中國獲批上市，進口獲批速度驚人。除了該品種外，羅氏研發(fā)的Risdiplam口服溶液用粉末正在國內開展1型，2和3型兩項SMA患者安全性和有效性臨床II期研究。

       目前中國尚無發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)，中國人群中的攜帶者頻率約為1/42[9-10]。渤健和羅氏均看好國內SMA市場，但Spinraza®國外的定價很難被國內患者接受，后續(xù)在國內上市的定價策略拭目以待。

       藥渡觀點

       SMN1基因存在缺陷而正常的SMN2基因不能完全代償，最終引起SMN蛋白缺乏是導致SMA發(fā)病的主要機制。目前，依賴于SMN靶點治療SMA的有效手段呈現(xiàn)出多樣、新穎治療方式，包括基因治療、反義寡核苷酸和口服小分子藥物等。

       Zolgensma®作為基因療法通過替換突變或缺失的SMN1基因來阻止疾病進展，從根本上解決SMA發(fā)病機制，有望治愈SMA疾病。該藥能透過血腦屏障，且一次性輸注治療，有望達到治愈療效。但可能引發(fā)急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高，既往肝功能損害的患者風險較高。Spinraza®作為一種反義寡核苷酸通過提高SMN2的表達替代缺失的SMN1，通過間接代償方式治療SMA。該藥不能透過血腦屏障，需要反復鞘內注射，副作用相對較少。小分子藥物如組蛋白去乙?；敢种苿┗騍MN2剪接調節(jié)劑等，口服給藥，用藥方便，且能透過血腦屏障。

       SMA由于高致死、致殘性，屬于嚴重未滿足臨床需求疾病，Zolgensma®和Spinraza®申請新藥上市均獲得FDA給予的快速審評通道、優(yōu)先審評、孤兒藥和罕見兒科疾病治療藥物優(yōu)先審批等特殊待遇，極大縮短審評時間。Spinraza®作為國內第一批臨床急需進口品種，獲得CDE的優(yōu)先審評僅用6個月左右時間在中國獲批上市，速度驚人。

       全球治療SMA藥物開發(fā)熱情頗高，呈現(xiàn)出前期小公司投入研發(fā)，后期大公司并購公司或收購產品的局面。如諾華高價并購AveXis，將Zolgensma®收入囊中，擴大諾華在基因療法領域的地位。渤健獲得Spinraza®銷售權的同時，從AliveGen收購了BIIB110和ALG802，BIIB110與Spinraza®聯(lián)合使用，可能增強Spinraza®治療SMA療效。羅氏收購PTC Therapeutics的Risdiplam和SMN-C3。

       以Spinraza®上市三年的市場表現(xiàn)充分說明SMA市場潛力大且存在嚴重未滿足臨床需求，Zolgensma®雖然作為史上最貴藥物，但隨著諾華/AveXis推出5年付款計劃和一系列保障計劃，上市后市場表現(xiàn)值得期待。若羅氏的小分子口服藥Risdiplam獲批上市，未來市場將呈現(xiàn)三種不同治療手段同場競技，一爭高下的局面。