2019上半年新藥研發(fā)失敗案例TOP10

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來(lái)源：醫藥魔方

2019-07-30

作為第三方，我們常常發(fā)現，談及挫敗的新藥研發(fā)案例時(shí)，往往能在社交媒體上獲得更多的關(guān)注，但也常常被藥企研發(fā)人員詬病我們在“幸災樂(lè )禍”。事實(shí)上，所謂“失敗是成功之母”，在今年上半年，一些號稱(chēng)擁有“硬核生物技術(shù)”的藥企，很多正處在水深火熱之中。

作為第三方，我們常常發(fā)現，談及挫敗的新藥研發(fā)案例時(shí)，往往能在社交媒體上獲得更多的關(guān)注，但也常常被藥企研發(fā)人員詬病我們在“幸災樂(lè )禍”。

事實(shí)上，所謂“失敗是成功之母”，如果你愿意學(xué)習的話(huà)，你將從這些案例中收獲寶貴的經(jīng)驗教訓。尤其在今年上半年，一些號稱(chēng)擁有“硬核生物技術(shù)”的藥企，很多正處在水深火熱之中。

比如說(shuō)基因治療Duchenne肌營(yíng)養不良癥存在的安全性和療效性問(wèn)題，以Xeljanz為代表的JAK抑制劑的長(cháng)期安全性問(wèn)題等等。以下列舉了今年上半年10個(gè)值得關(guān)注的新藥研發(fā)失敗案例。

aducanumab的失敗，Aβ靶點(diǎn)的失敗

Biogen宣布提前終止阿爾茨海默病藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，主要是基于獨立的數據監測委員會(huì )分析認為，aducanumab對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認知功能損傷沒(méi)有改善作用，很可能難以到達主要療效終點(diǎn) 。

在許多行業(yè)觀(guān)察人士看來(lái)，該試驗失敗不僅僅是Biogen一家公司的損失。該消息使得Biogen股價(jià)在盤(pán)前交易階段跌幅近30%，市值瞬間縮水150億美元之多，同時(shí)也讓業(yè)內對Aβ靶點(diǎn)徹底失去信心。

在阿爾茨海默病領(lǐng)域，除了Aβ靶點(diǎn)，Biogen還與衛材在合作開(kāi)發(fā)BACE抑制劑藥物。后者是一種與β淀粉樣蛋白形成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，抑制BACE，有望阻止大腦中淀粉樣蛋白斑塊的形成，具有改善和減緩疾病進(jìn)展的潛力。

也有人說(shuō)，當Biogen CEO Michel Vounatsos有機會(huì )根據該公司豐富的資源，實(shí)現多元化時(shí)，他反而選擇了加大對aducanumab的投資，錯過(guò)了的轉型機會(huì )，如今的失敗也使得其本人面臨更大的壓力，因為他正試圖糾正一艘方向似乎出現嚴重傾斜的大船。

Opdivo分子標記物TMB未能突圍

從技術(shù)上講，BMS在肺癌治療中聯(lián)合使用Opdivo和化療的失敗并沒(méi)有在上半年出現。但Endpoints News認為其它早晚會(huì )出現。

CheckMate -026研究上的失敗，讓BMS公司更加重視分子標記物在免疫治療中的意義，積極探索分子標記物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，對于臨床研究有著(zhù)推進(jìn)作用。

BMS調整了臨床結果策略，選取了高腫瘤突變負荷TMB(≥10) 為新的生物標志物，在Checkmate -227中證明了Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯著(zhù)優(yōu)于化療，并遞交了 sBLA。但是在2019年3月，新數據顯示腫瘤TMB水平高或低的患者的生存結果沒(méi)有差異，BMS與FDA討論后已撤回了其sBLA。

總的來(lái)說(shuō)，BMS已經(jīng)在他們這個(gè)最重要的藥物上經(jīng)歷了一系列挫折，他試圖將腫瘤突變作為成功的可靠生物標記物，但FDA沒(méi)有批準。隨著(zhù)默沙東鞏固了主導地位，投資者預計BMS很難再趕上。

試驗設計和策略顯然受到了很大的指責。即使BMS公布使用三倍量Yervoy和化療的效果一樣——分析人士也開(kāi)始把他之前的成功和現狀區分開(kāi)。即使沒(méi)有確鑿的數據，默沙東也會(huì )被假設成贏(yíng)家。

在與Celgene這樣的公司進(jìn)行大規模合并之前，最不希望發(fā)生的就是失敗。當然，Celgene本身也有問(wèn)題。

crenezumab折戟阿爾茨海默病

1月30日，羅氏宣布終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究（見(jiàn)：又一個(gè)阿爾茨海默病新藥死在III期！）。

與Biogen不同，羅氏因為市場(chǎng)上大品種較多，可以相對輕松承受像crenezumab臨床試驗失敗的打擊。但它嚴重損害了合作伙伴AC Immune的聲譽(yù)，失敗消息一經(jīng)公布，后者的股價(jià)便暴跌66%。

Crenezumab是羅氏早在2006年就與AC Immune達成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議的一款anti-Aβ單抗藥物，在2014年的一項II期研究中遭遇過(guò)失敗，相比安慰劑不能明顯延緩輕中度阿爾茨海默病患者的認知及功能減退，沒(méi)有達到該研究的兩項主要終點(diǎn)。

這項失敗說(shuō)明了人們從阿爾茨海默病這樣的作用機制不明的疾病中突圍是多么困難，這或許是大家都該領(lǐng)域如此重視的原因之一，也證明了企業(yè)通過(guò)借鑒前人失敗的臨床試驗，損失很大。臨床試驗失敗后，有的直接放棄，有的研究方向也從最開(kāi)始的治療AD延伸至預防AD，這一策略能否湊效，還需拭目以待。

軟組織肉瘤藥物L(fēng)artruvo被歐盟撤市

今年1月，EMA發(fā)出通知建議醫生停止使用禮來(lái)的軟組織肉瘤藥物L(fēng)artruvo (通用名olaratumab)、除非醫生認為病人確實(shí)從中收益，并要求新增病人不要使用這個(gè)產(chǎn)品。

Lartruvo根據2016年一項133例患者的II期臨床結果獲批上市，成為軟組織肉瘤40年來(lái)首個(gè)新藥，在此之前，禮來(lái)公司這款藥品的銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)5億美元，歐洲約有1000多病人在用這個(gè)藥物。

但在1月份進(jìn)行的驗證性研究中，一個(gè)叫做ANNOUNCE的III期臨床中與阿霉素聯(lián)用未能比阿霉素自己延長(cháng)OS、錯過(guò)一級終點(diǎn)，聯(lián)合用藥組的PFS甚至短于阿霉素單方。

Endpoints News指出，未來(lái)以這種小規模臨床試驗獲批上市的藥物經(jīng)過(guò)驗證性研究后被撤市的情況將越來(lái)越常見(jiàn)。因為藥物的第一性是讓患者獲益而不是受到傷害。

Achaogen公司破產(chǎn)：未達預期的抗生素商業(yè)化難題

Achaogen公司的破產(chǎn)或說(shuō)明（見(jiàn)：Achaogen申請破產(chǎn)，唯一新藥上市不到1年）：抗生素研發(fā)并不是一個(gè)好的賽道。

另一家創(chuàng )立于2006年的創(chuàng )新抗生素的公司Tetraphase為了將資源集中至治療復雜性腹腔內感染（cIAI）的XERAVA（eravacycline），取消了其內部研究功能，據稱(chēng)此舉預計每年可節省約800萬(wàn)美元。

事實(shí)證明，在抗生素領(lǐng)域，比研發(fā)更為困難的地方是商業(yè)化。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald聲稱(chēng)其抗生素銷(xiāo)售額將達到7億美元的高峰，然而市場(chǎng)并沒(méi)有達到他預期。該公司的股價(jià)也日漸下降，市值已經(jīng)萎縮到不足2100萬(wàn)美元。

盡管一些中小企業(yè)在抗藥性持續增長(cháng)的情況下全力以赴開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品，但該領(lǐng)域銷(xiāo)售上的慘淡表現，使得投資者盡量避開(kāi)該領(lǐng)域。

前FDA局長(cháng)Scott Gottlieb也曾敦促敦促采取新的藥品注冊的方式為抗生素創(chuàng )造一個(gè)可持續的市場(chǎng)，只是投資者的熱情似乎不高。也許有些事情必須改變（見(jiàn)：政府先采購，企業(yè)再開(kāi)發(fā)！英國推出抗生素創(chuàng )新商業(yè)模式，呼吁全球跟進(jìn)）。

投資者不會(huì )在沒(méi)有某種保證的情況下重返市場(chǎng)，除非他們能創(chuàng )造出下一次“停業(yè)清倉拍賣(mài)”(going-out-of-business auction)。

骨關(guān)節炎藥物tanezumab不良反應凸顯

研發(fā)項目很難扼殺。當禮來(lái)讓solanezumab進(jìn)行阿爾茨海默病的關(guān)鍵III期研究卻空手而歸時(shí)，他們就充分證明了這一點(diǎn)。

2013年，隨著(zhù)抗NGF類(lèi)止痛藥在一片烏云下被閃電照亮，禮來(lái)與輝瑞達成了一項18億美元的合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)曾被后者于2012年擱置的抗NGF類(lèi)止痛藥tanezumab。

但今年4月公布的數據顯示長(cháng)期存在的安全問(wèn)題，隨著(zhù)晚期骨關(guān)節炎和關(guān)節腫脹的發(fā)展，不良反應呈劑量依賴(lài)性增加（見(jiàn)：贏(yíng)了安慰劑，輸給陽(yáng)性藥！輝瑞/禮來(lái)明星止痛藥tanezumab臨床開(kāi)發(fā)再遭劫難）。

像Tim Anderson這樣的分析師已經(jīng)看夠了，其他同類(lèi)藥物的劑量都被削減了，以便嘗試讓它們足夠安全，而作為一個(gè)大的新藥類(lèi)別——止痛藥市場(chǎng)迫切需要新的治療方法。

然而，隨著(zhù)研究結果的公布，這種藥物仍然頑固地留在禮來(lái)和輝瑞的后期研發(fā)中。如果這個(gè)項目可以被修復的話(huà)，那他們確實(shí)需要做一些事情。

失敗的抑郁癥藥物rapastinel

你可以說(shuō)Allergan CEO Brent Saunders犯了一些錯誤。但rapastinel其中一個(gè)臨床試驗的災難，留下了非常令人不快的印記——只有并購交易才能抹去。

3月份，Allergan公布了NMDA受體調節劑rapastinel輔助治療重度抑郁癥（MDD）3項關(guān)鍵性III期臨床研究的頂線(xiàn)結果。在這3項緊急治療研究中，rapastinel治療組與安慰劑組在主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面沒(méi)有區別。

隨之而來(lái)的是25億美元的市值縮水，因為它的股票遭受了更多的損失，這給Saunders制造了一場(chǎng)完美的風(fēng)暴。

由于董事長(cháng)和CEO職位要求分開(kāi)，Saunders幸存了下來(lái)，但也僅有61%的支持率。Saunders知道自己傷得很重，并承諾會(huì )努力走出困境。

這意味著(zhù)Allergan將以630億美元的價(jià)格被收購，主要是基于A(yíng)bbVie對其肉毒桿菌的專(zhuān)賣(mài)權感興趣。

Celgene與Forma Therapeutics散伙，受挫于交易潛規則

該公司與Celgene的交易一直受到生物技術(shù)公司的追捧，Forma團隊很幸運，也很聰明，找到業(yè)內最受歡迎的合作伙伴。曾任Celgene商務(wù)拓展副總裁的George Golumbeski負責開(kāi)支票，讓Celgene以提供辛苦錢(qián)來(lái)支持他們的眾多合作而聞名，他們讓合作伙伴負責創(chuàng )新。

然而，取消這些交易通常是在半夜，并埋葬研發(fā)成果。然而Forma創(chuàng )始人兼首席執行官Steve Tregay不太清楚這筆交易的結果。

Tregay不久就去世了，他的繼任者Frank Lee在Celgene公司向美國SEC提交的一份文件中指出了相關(guān)內容。交易到最后可能并沒(méi)意思，但預示著(zhù)某一天，當你合上賬本繼續前行時(shí)，你應該坦然面對。

媒體報道是雙向的，并不是都是煙花和爆米花。總有一個(gè)行為準則是我們都應該遵守的，比如說(shuō)一定的透明度。

selonsertib一線(xiàn)治療NASH受挫

NASH是不會(huì )很快或很容易成功的。一系列規模較小的公司被迫宣告失敗。不過(guò)，憑借以往在丙肝領(lǐng)域的榮耀，吉利德希望保留自己在臨床方面的卓越聲譽(yù)。然而當他們失敗時(shí)，也更會(huì )被大家注意到。

分析師們對selonsertib 的III期臨床的失敗不以為然，這是他們在III期試驗遭遇的第二次重大失敗。

對吉利德來(lái)說(shuō)，這次失敗幫助澄清了幾個(gè)重要問(wèn)題。

第一，NASH需要采用雞尾酒療法，吉利德不會(huì )輕易放棄；

吉利德需要在新任CEO Daniel O’Day的領(lǐng)導下實(shí)現產(chǎn)品線(xiàn)多元化

Kite公司的CAR-T超還不足以成為一個(gè)高附加值產(chǎn)品。

那這是否意味著(zhù)他們與Galapagos達成創(chuàng )紀錄的合作是正確的？顯然只有時(shí)間才能告訴我們。他們需要做正確的事情。

Bavencio如何與對手抗衡？