盡管內(nèi)分泌治療方法已經(jīng)能夠極大地改善臨床乳腺癌患者的預(yù)后，但是乳腺癌仍然是導(dǎo)致女性因癌致死排名第二的腫瘤類型。死亡的病例中有約50%來自于雌激素受體陽性（Estrogen Receptor-positive ER ）乳腺癌。ER 乳腺癌的進(jìn)展主要依賴于雌激素受體（ER）信號。即使患者獲得內(nèi)分泌治療抵抗，乳腺癌的進(jìn)展也是依賴于ER信號。
他莫昔芬（Tamoxifen，active metabolite 4-OH tamoxifen [4-OHT]）是第一個臨床批準(zhǔn)的靶向ER的拮抗劑，能夠與雌激素（Estrogen (17b-estradiol [E2]）競爭性的與ER結(jié)合，阻止ER的LBD（C-terminal ligand binding domain）結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的共激活分子的募集，進(jìn)而阻礙ER信號介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活。然而他莫昔芬確會促進(jìn)ER的AF1（Activation function 1）結(jié)構(gòu)域的激活，促進(jìn)微弱的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而導(dǎo)致雌激素信號的不完全阻止。在經(jīng)過臨床內(nèi)分泌治療后，乳腺癌細(xì)胞會發(fā)生高頻率的ER突變，導(dǎo)致治療抵抗。因此他莫昔芬也被歸為選擇性ER調(diào)節(jié)劑（selective ER modulator SERM）。氟維司群（Fulvestrant）能夠促進(jìn)ER降解進(jìn)而極大地提高了阻止ER信號的作用，被稱為選擇性ER降解劑（selective ER down-regulator SERD）。但是氟維司群因其理化性質(zhì)必須肌注給藥限制了其臨床應(yīng)用。今年來開發(fā)出的新的靶向制劑，能夠較為完全地促進(jìn)ER降解以及具有良好的藥代動力學(xué)特征：GDC-0810 (NCT01823835，NCT02569801)， AZD9496(NCT02248090， NCT03236974)，AZD9833(NCT03616586)，SAR439859(NCT03284957)，GDC-0927(NCT02316509)。
2019年7月25日，來自South San Francisco的Genentech的Ciara Metcalfe課題組探討了這些新的靶向制劑在雌激素受體信號阻止中的具體機(jī)制，在Cell上發(fā)表了題為Therapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Functionby Impairing Its Mobility 的文章。他們發(fā)現(xiàn)SERD不僅僅促進(jìn)ER的降解，也能夠限制ER在細(xì)胞核中的活動，進(jìn)而抑制ER信號的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的激活。
作者在檢測各個拮抗劑作用時發(fā)現(xiàn)，ER的表達(dá)水平并不能解釋ER信號的活躍程度，并且氟維司群和GDC-0927具有較高的ER轉(zhuǎn)錄抑制作用和較強的抗腫瘤作用。即使拮抗劑會導(dǎo)致ER降解，但是氟維司群和GDC-0927依然能夠快速的引起ER與經(jīng)典的ER結(jié)合DNA位點相結(jié)合。作者結(jié)合染色質(zhì)蛋白免疫共沉淀DNA測序（ChiP-seq）和轉(zhuǎn)座酶染色質(zhì)開放性測序（ATAC-seq）實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟維司群和GDC-0927會極大程度的降低ER介導(dǎo)的染色質(zhì)的可接近性，造成轉(zhuǎn)錄無能。接下來作者利用光脫色熒光恢復(fù)技術(shù)（florescence recovery after photobleaching FRAP）活細(xì)胞成像技術(shù)檢測各個拮抗劑處理時ER的流動性。氟維司群和GDC-0927處理細(xì)胞時，ER的流動性最弱。進(jìn)一步，他們發(fā)現(xiàn)L539D， M543K、V534N和L544E這幾個位點的突變的ER的活動性不受氟維司群和GDC-0927的影響。這也更加證明了氟維司群和GDC-0927不單單通過降解ER而發(fā)揮抑制ER轉(zhuǎn)錄活性的作用。
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