盡管內分泌治療方法已經(jīng)能夠極大地改善臨床乳腺癌患者的預后，但是乳腺癌仍然是導致女性因癌致死排名第二的腫瘤類(lèi)型。死亡的病例中有約50%來(lái)自于雌激素受體陽(yáng)性（Estrogen Receptor-positive ER ）乳腺癌。ER 乳腺癌的進(jìn)展主要依賴(lài)于雌激素受體（ER）信號。即使患者獲得內分泌治療抵抗，乳腺癌的進(jìn)展也是依賴(lài)于ER信號。
他莫昔芬（Tamoxifen，active metabolite 4-OH tamoxifen [4-OHT]）是第一個(gè)臨床批準的靶向ER的拮抗劑，能夠與雌激素（Estrogen (17b-estradiol [E2]）競爭性的與ER結合，阻止ER的LBD（C-terminal ligand binding domain）結構域介導的共激活分子的募集，進(jìn)而阻礙ER信號介導的轉錄激活。然而他莫昔芬確會(huì )促進(jìn)ER的AF1（Activation function 1）結構域的激活，促進(jìn)微弱的轉錄激活，進(jìn)而導致雌激素信號的不完全阻止。在經(jīng)過(guò)臨床內分泌治療后，乳腺癌細胞會(huì )發(fā)生高頻率的ER突變，導致治療抵抗。因此他莫昔芬也被歸為選擇性ER調節劑（selective ER modulator SERM）。氟維司群（Fulvestrant）能夠促進(jìn)ER降解進(jìn)而極大地提高了阻止ER信號的作用，被稱(chēng)為選擇性ER降解劑（selective ER down-regulator SERD）。但是氟維司群因其理化性質(zhì)必須肌注給藥限制了其臨床應用。今年來(lái)開(kāi)發(fā)出的新的靶向制劑，能夠較為完全地促進(jìn)ER降解以及具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征：GDC-0810 (NCT01823835，NCT02569801)， AZD9496(NCT02248090， NCT03236974)，AZD9833(NCT03616586)，SAR439859(NCT03284957)，GDC-0927(NCT02316509)。
2019年7月25日，來(lái)自South San Francisco的Genentech的Ciara Metcalfe課題組探討了這些新的靶向制劑在雌激素受體信號阻止中的具體機制，在Cell上發(fā)表了題為T(mén)herapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Functionby Impairing Its Mobility 的文章。他們發(fā)現SERD不僅僅促進(jìn)ER的降解，也能夠限制ER在細胞核中的活動(dòng)，進(jìn)而抑制ER信號的轉錄效應的激活。
作者在檢測各個(gè)拮抗劑作用時(shí)發(fā)現，ER的表達水平并不能解釋ER信號的活躍程度，并且氟維司群和GDC-0927具有較高的ER轉錄抑制作用和較強的抗腫瘤作用。即使拮抗劑會(huì )導致ER降解，但是氟維司群和GDC-0927依然能夠快速的引起ER與經(jīng)典的ER結合DNA位點(diǎn)相結合。作者結合染色質(zhì)蛋白免疫共沉淀DNA測序（ChiP-seq）和轉座酶染色質(zhì)開(kāi)放性測序（ATAC-seq）實(shí)驗結果發(fā)現氟維司群和GDC-0927會(huì )極大程度的降低ER介導的染色質(zhì)的可接近性，造成轉錄無(wú)能。接下來(lái)作者利用光脫色熒光恢復技術(shù)（florescence recovery after photobleaching FRAP）活細胞成像技術(shù)檢測各個(gè)拮抗劑處理時(shí)ER的流動(dòng)性。氟維司群和GDC-0927處理細胞時(shí)，ER的流動(dòng)性最弱。進(jìn)一步，他們發(fā)現L539D， M543K、V534N和L544E這幾個(gè)位點(diǎn)的突變的ER的活動(dòng)性不受氟維司群和GDC-0927的影響。這也更加證明了氟維司群和GDC-0927不單單通過(guò)降解ER而發(fā)揮抑制ER轉錄活性的作用。
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