艾爾建與基因組編輯公司Editas Medicine近日聯(lián)合宣布眼科基因編輯療法AGN-151587（EDIT-101）的I/II期臨床研究BRILLIANCE（NCT03872479）已啟動(dòng)患者入組。AGN-151587正開(kāi)發(fā)用于治療萊伯先天性黑蒙癥10，這是一種由中心體蛋白290（CEP290）基因突變引起的遺傳性失明。
Editas Medicine成立于2013年，由CRISPR“大神”張鋒創(chuàng )建。BRILLIANCE研究是該公司成立6年來(lái)啟動(dòng)的第一項人體臨床研究，同時(shí)也標志著(zhù)全球第一款在人體內進(jìn)行基因組編輯的CRISPR療法的首個(gè)人體臨床研究。
之前已進(jìn)入人體臨床的CRISPR療法都是在體外進(jìn)行基因組編輯工作，例如CRISPR Therapeutics和Vertex治療β地中海貧血的CRISPR療法CTX001。而AGN-151587的基因組編輯工作是在人體內進(jìn)行，通過(guò)視網(wǎng)膜下注射進(jìn)入眼部感光細胞中消除導致LCA10的CEP290基因突變。
目前，基于病毒載體的基因療法在治療遺傳性眼病方面已經(jīng)獲得成功。Spark Therapeutics公司的一次性眼科基因療法Luxturna已獲美國和歐盟批準，用于治療因雙拷貝RPE65基因突變所致視力喪失但保留有足夠數量的存活視網(wǎng)膜細胞的兒童和成人患者，恢復和改善視力。該藥也是美國和歐盟批準治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）的首個(gè)基因療法。
AGN-151587是一種AAV5病毒載體，裝載了3個(gè)成分，包括：由U6聚合酶III啟動(dòng)子控制的2個(gè)指導RNA（gRNA）gRNA-323和gRNA-64，以及通過(guò)光受體特異性GRK1啟動(dòng)子表達的金黃色葡萄球菌Cas9。AGN-151587通過(guò)視網(wǎng)膜下注射直接注射到患者感光細胞附近，將基因編輯系統遞送到感光細胞中。當感光細胞表達基因編輯系統時(shí)，gRNA指導的基因編輯可以消除或逆轉CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細胞功能。由于Cas9由光受體特異性GRK1啟動(dòng)子控制，因此該系統只在感光細胞內發(fā)生基因編輯，從而將潛在副作用最小化。
BRILLIANCE是一項多中心、開(kāi)放標簽研究，將評估AGN-151587治療大約18例患者的安全性、耐受性和療效。研究中，將有多達五組患者接受三種劑量水平的AGN-151587治療。入組患者包括各種視力范圍的兒童（3-17歲）和成人LCA10患者，這些患者經(jīng)基因篩查存在涉及CEP290基因26號內含子c.2991+1655A＞G的純和或復合雜合突變，感光檢查的矯正視力至0.4logMAR。研究中，患者在玻璃體切除術(shù)后，將接受一只眼睛經(jīng)視網(wǎng)膜下注射單劑量AGN-151587。目前，美國的一些臨床中心已經(jīng)在為這項研究招募患者，首例患者治療預計在2019年下半年進(jìn)行。
萊伯先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，由至少18個(gè)不同基因的突變引起。該病是遺傳性?xún)和髯畛Ｒ?jiàn)的原因，在世界范圍內每10萬(wàn)個(gè)活產(chǎn)嬰兒中有2-3個(gè)發(fā)生。患者在生命的最初幾年內出現LCA癥狀，導致嚴重視力喪失和潛在失明。最常見(jiàn)的疾病形式LCA10是由CEP290基因突變引起的單基因疾病，約占所有LCA患者的20%-30%。
2017年3月，Editas與艾爾建簽署一項戰略聯(lián)合和期權協(xié)議，根據協(xié)議，艾爾建獲得了Editas針對眼部疾病5個(gè)基因組編輯項目的獨家訪(fǎng)問(wèn)權和選擇權，涵蓋了基于Editas 兩大CRISPR基因組編輯平臺（CRISPR/Cas9和CRISPR/Cpf1）開(kāi)發(fā)的針對多種嚴重威脅視力的眼科疾病的首創(chuàng )眼科項目。2018年8月，艾爾建行使選擇權，在全球范圍內開(kāi)發(fā)和商業(yè)化AGN-151587。
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